宋立强教授：免疫功能低下宿主肺部感染诊疗的临床策略

作者：宋立强

单位：空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科

肺部感染是免疫功能低下宿主（immunocompromised host，ICH）最常见的获得性感染。与免疫功能正常患者相比，ICH罹患社区获得性肺炎后的总体死亡率更高，最常见的死亡原因是肺部感染引起急性呼吸衰竭（acute respiratory failure，ARF）。ICH肺部感染具有起病隐匿、症状不典型、早期易被忽视、进展迅速、机会菌感染、病原体难确定等临床特点，是该类患者死亡率高居不下的重要因素。随着对疾病认识程度和医疗技术的拓展，激素及免疫抑制剂的应用越来越广泛，从而使ICH人群迅猛增长。早在20世纪80年代，发达国家已经认识到这一群体的特殊性，开展了相应的临床和基础研究。近年来，我国ICH继发肺部感染已经成为涉及多个学科的共性问题，由此引发的呼吸衰竭常使前期基础疾病的治疗前功尽弃。因此，综述ICH相关的概念、免疫功能及评价、感染病原体特点及判定、临床诊治策略等相关内容，具有一定的现实意义。

有国外学者认为，免疫功能低下与免疫抑制有着相同的内涵。目前它们仍都是一个模糊的术语，只有定性的概念，缺乏完整的、定量的、可操作性的定义。一般来说，ICH是指机体免疫防御系统被疾病、药物或放疗所削弱的患者。在目前的文献研究中，只要涉及长期使用糖皮质激素及或免疫抑制剂、异体器官移植、血液肿瘤、肿瘤放化疗、糖尿病、慢性肾病、脾切除、自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、SLE等）甚或高龄等免疫抑制的因素人群都归为ICH。可见，ICH主要关注或特指后天性的免疫缺陷患者。先天性免疫缺陷为一种或几种免疫细胞类型、细胞因子或/和细胞内触发途径的特异性衰竭，其中中性粒细胞减少、常见变异免疫缺损（CVID）、IgA缺乏和先天性胸腺发育不全综合征常与慢性呼吸道感染有关。而补体途径紊乱和IgG类型和亚类缺乏会导致有荚膜细菌的感染（特别是链球菌肺炎和嗜血杆菌）。但是这些先天性情况在成人中相对罕见。

临床免疫功能低下主要分成三种类型：中性粒细胞减少症（或中性粒细胞功能障碍）、体液免疫缺陷和细胞免疫缺陷。下面分别简述各个类型的诊断标准及常见病因。

目前还没有全面的免疫功能低下的程度分级。参考2013年美国感染病学会（IDSA）对于ICH疫苗接种的指南，可以将部分患者分为重度和轻度，以便临床较准确地把握病情。重度免疫功能低下者存在以下情形之一：原发性免疫功能缺陷；肿瘤化疗；实体器官移植（SOT）2个月内；HIV感染，且CD4+T<200/μL；接受糖皮质激素治疗，每日相当于强的松剂剂量≥20 mg，时间≥14 d；接受生物免疫调节剂治疗，譬如，肿瘤坏死因子阻断剂或抗CD20抗体。轻度免疫功能低下者存在以下情形之一：无症状HIV感染者；接受全身激素治疗，剂量小于重度免疫抑制标准，时间≥14 d；或者接受隔日激素治疗；接受甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂治疗。

肺部感染是ICH最常见的并发症。因为绝大多数的病原体都是通过呼吸进入肺部。肺炎的诊断和病原微生物的鉴定通常是复杂的，因为免疫抑制作用，此类患者的影像学表现和肺炎的临床症状不同于免疫功能正常者。ICH与免疫功能正常患者相比，罹患社区获得性肺炎（CAP）后的总体死亡率更高（13.7%），死亡率与免疫抑制的性质也密切相关。譬如，SOT受者、HIV感染者和应用免疫抑制剂者CAP的死亡率为4%，较骨髓移植（BMT）并接受化疗受者、血液系统恶性肿瘤者的死亡率更低，后者死亡率可能超过20%。通过检测免疫功能低下的类型，有助于经验性判断肺部感染病原体的种类。

在临床特征方面，在中性粒细胞减少症患者中，肺炎的发生风险与中性粒细胞减少的严重性和持续时间有关，中性粒细胞减少症持续的时间越长，霉菌感染的风险越大，特别是肺曲霉病。在中性粒细胞减少症的患者中，即使已患肺炎，胸部X线片仍可显示正常或有一些异常阴影。当高度怀疑肺炎时，在早期检查中，推荐胸部CT。在确认是否为细菌感染时，痰涂片的实际效能受限，原因是脓痰不易获得。在中性粒细胞计数恢复正常值后，肺炎的临床症状和影像学表现才可能被认知。值得一提的是，即使是在一个机体没有中性粒细胞减少症的患者，非感染性肺炎或与肺炎特征相近疾病的高发病率也是需要临床医生鉴别诊断的，譬如恶性肿瘤、心力衰竭、肺泡出血和药物造成的肺损伤等。

在感染病原体方面，胸部X线片显示局部病变通常表明一种细菌感染，包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌或铜绿假单胞菌。然而，当抗菌治疗效果不佳时，耐药细菌性肺炎和曲霉菌肺炎发生的可能是很大的。在抗癌药物引起中性粒细胞减少症的情况下，细胞免疫抑制也常伴随，标志是严重淋巴细胞减少也同时共存。因此在起初使用抗生素治疗无效时，进一步的检查和治疗应考虑肺孢子菌性肺炎和巨细胞病毒肺炎发生的可能性值得排除。一项研究报道，用支气管肺泡灌洗或防污染样本毛刷（PSB）来避免由上呼吸道造成的污染，在63例中性粒细胞减少症患者中有5例被诊断为病毒性肺炎，其中2例是单纯疱疹病毒感染，其他3例分别是巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒及副流感病毒感染。

在临床特征方面，由于抗体介导的吞噬促进作用及补体活化功能受损，肺炎链球菌引起的肺炎抗吞噬作用越来越严重。在感染病原体方面，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌是重要的致病微生物。

在临床特征方面，HIV感染患者细胞免疫抑制的严重程度可比较精确地用CD4+T细胞计数来评估。可能的病原体也可以通过CD4+T细胞计数来预测，即使是相同的病原体，也可能由于免疫抑制程度不同，在影像学及临床表现上有所不同。HIV感染患者的CD4+T细胞计数在200/μL以上，机会致病菌很少会引起肺炎。与激素和免疫抑制剂有关的免疫缺陷，一般经验认为此类肺炎，特别是卡氏肺孢子菌引起的肺炎，在免疫抑制剂减量后，细胞免疫功能会迅速恢复。

在感染病原体方面，卡氏肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒肺炎、隐球菌肺炎、结核病也是重要的鉴别诊断方向。然而，在HIV感染患者中，很少有巨细胞病毒肺炎发生。还应注意的是，巨细胞病毒肺炎的进展常与肺孢子菌性肺炎相关联。继发的细菌性肺炎和原发的流感病毒肺炎在骨髓移植患者中发生的风险很高，据报道其死亡率也很高。HIV感染患者获得细菌性肺炎的风险很高，其社区获得性肺炎的发生率是非感染HIV者的5倍。肺炎球菌肺炎发生的风险特别高。HIV感染者的细菌性肺炎胸部X线片常显示的是细菌阴影，与肺孢子菌肺炎的表现一致。在HIV感染的患者中可以看到腔肠虫肺损伤，细菌性肺炎发生的可能性高于肺结核，且致病微生物常是铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌。另外，在HIV感染患者中，在初始感染时，CD4+T计数是缩小鉴别诊断范围的一个重要指标。这种影像学是非典型的，原因是免疫抑制的严重程度不等。在HIV感染者的胸部X线片上，不同的影像学表现应该被考虑为不同疾病。

CAP的主要病原体包括肺炎球菌、嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、支原体、衣原体和军团菌。

院内感染的大多数为呼吸机相关性肺炎（VAP），革兰氏阴性菌包括假单胞菌属、肠杆菌属、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌，革兰氏阳性菌主要是金黄色葡萄球菌（包括MRSA）。这些患者不良的免疫反应导致感染性疾病的不典型表现，包括不同寻常的影像学改变（如多肺叶受累、空洞或磨玻璃样表现）。由于胸部X线片不能看到微生物，这些影像学改变很难与ARDS和非感染性肺损伤综合征相鉴别。

住院的免疫抑制人群出现多重耐药菌感染是重大问题，由产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和产肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶（KPC）的病原体引起的VAP死亡率和发病率均较高。由传统的多与环境相关的细菌，如假单胞菌、不动杆菌、鞘氨醇单胞菌、金黄色葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌，在大量应用广谱抗生素的ICH肺部感染日渐增多。嗜麦芽窄食单胞菌是一种环境相关的革兰氏阴性杆状芽孢杆菌，和假单胞菌属有很多相同的特征。肺炎是其最常见的表现，患者死亡率高，见于重症患者，常常是SOT和BMT受者。其传播模式与假单胞菌相似，而且能很快形成生物膜，这种生物膜能够使其更有效地定植于气管内导管，并抵消抗生素的有效性。多重耐药的鲍曼不动杆菌（常仅对多黏菌素类抗生素敏感）是另一个革兰氏阴性菌，其天然栖居地是在皮肤和环境中；在高度从属单元，它是VAP和菌血症爆发的原因。这些难以处置的微生物通过两种方式来突出自己，在通气患者对快速扩张和破坏的肺部病灶的偏好，及其在ICU环境中低湿度无生机表面能够存活数周来的特征，这通常要求监护室关闭和完全去污来中止院内传播。

细菌性肺炎在BMT受者移植前期很常见；另外，BMT后发生移植物抗宿主病的患者易感肺炎球菌、军团菌和革兰氏阴性菌感染。移植物抗宿主病的慢性性质及其长期免疫抑制的需要使患者在更长的一段时间内更加易感。相反，SOT受者在第1个月内经常发生院内细菌感染，之后多于移植后2～6个月发生机会致病微生物感染。

必须阐明的是，这些耐药菌的感染与长期住院有关，而不是与更明确的免疫低下状态有关，住院本身是一个免疫衰竭的驱动因素。广谱抗生素（肿瘤患者的博来霉素）之间存在可预测的联系，通过抗生素压力选择出这样的耐药革兰氏阴性菌。

机会性肺结核见于器官移植受者（主要是肾脏和肺移植）、血液透析患者、应用肿瘤坏死因子拮抗剂的风湿病或炎性肠病患者。应用肿瘤坏死因子拮抗剂的患者发生肺外结核的风险增加，其发生率取决于因子的类型（依那西普风险最低）、治疗持续时间和种族划分。高流行国家大多数患者发病最常见的疾病形式是潜伏期结核复发。有些人提倡应用干扰素γ释放量测定（IGRAs）来筛查潜伏期结核；抗结核的药物预防优于计划性免疫抑制，能够减少但不能根除结核复发的风险。在移植后大约1年的移植受者，这种疾病的临床表现不典型，常见的症状是发热，不伴任何呼吸道症状。尽管影像学变化可能包括淋巴结肿大、胸腔积液和肺部斑片状影，但这些变化相对不特异。此类患者的治疗很困难；没有明确的指南，利福平（细胞色素P450酶诱导剂）引起大部分免疫抑制剂（环孢素、皮质激素、麦考酚酯、雷帕霉素和西罗莫司）水平不可预测地下降，从而导致治疗复杂化。在发达国家和部分发展中国家，PCR很大程度上可用于快速确定结核分枝杆菌的存在和利福平（rpoB）耐药，加上异烟肼耐药（inhA）标定，从而指导基于证据的合适的抗结核治疗，并最小化耐药的发展。

值得关注的是其他分枝杆菌感染。在SOT受者和BMT患者，环境中分枝杆菌可导致显著免疫抑制患者播散性疾病和肺部感染，并可能发生菌血症和累及肺的播散性疾病。其治疗与非免疫抑制患者近似。快速发展的分子诊断可以早期检测和发现分枝杆菌种属，特别是对于囊性纤维化患者。

与正常人群一样，免疫低下患者呼吸道感染最常见的原因是呼吸道病毒感染，后者更可能发生不利结果。常见的是流感病毒A（目前HINI、H5N1、H3N2）、流感病毒B、副流感病毒（1-4）、呼吸道合胞病毒（RSV）、腺病毒、变性肺病毒（HMP）、博卡病毒和鼻病毒。这些主要是社区获得性感染，多有季节性，引起常规的严重程度不等的混合疾病，从鼻炎、咽炎、气管支气管炎到肺炎，也可能发展为呼吸衰竭和致死性疾病。这些患者通常症状不典型，有低热、腹泻和呕吐或合并细菌性感染。此外，混合性病毒感染是免疫抑制者感染的标志。病毒感染导致高达33%的异体BMT患者需要呼吸支持（甚至ECMO），并有很高的死亡率（不同研究中报道在7%~20%之间）。症状好转的患者，在很长一段时间内都能从呼吸道分泌物中排出病毒，因此证明对其他免疫抑制住院患者有明确的传播风险。

口服或吸入神经氨酸酶抑制剂可有效抗流感病毒A和B。已经发现这类患者在治疗过程中出现对其中一类药物耐药（奥司他韦）。BMT患者发生重症肺炎后，通过静脉注射扎那米韦可获得良好的预后。感染A型流感病毒H1N1的患者，应尽快检测对奥司他韦的耐药性（H275Y）。尝试应用利巴韦林治疗副流感病毒的成功率仍不确定。

尽管不能提供100%的保护，同时有抗原偏移或变化的不利，所有免疫抑制患者应在每年的正确时间进行流感疫苗注射。

另外，机会病毒的感染在ICH中屡见不鲜。巨细胞病毒原发和复发感染见于未经治疗的HIV感染患者（CD4+T数量常低于50）、药物性免疫抑制患者及SOT和BMT受者。临床主要表现是发热，影像学表现可正常或累及双肺斑片影或结节影。诊断基于肺泡灌洗液（BALF）和血液巨细胞病毒的PCR定量检测。感染巨细胞病毒的器官受者至少在免疫抑制剧烈期进行常规监测、错误配对患者进行恰当的预防以及抢先治疗能够防止严重感染。HIV患者和SOT受者在病毒负荷量与治疗反应方面有较好的相关性，但是在异体BMT患者还不太明确。

免疫抑制宿主发生侵袭性真菌感染可能是机会性的或由于潜在感染复发。常见的两种呼吸道感染真菌是肺孢子菌和隐球菌。

肺孢子菌肺炎（PCP）是由耶氏肺孢子菌引起的，可以是复发或新的爆发，在AIDS、移植受者和血液系统恶性肿瘤患者很好识别。患者临床特点包括亚急性起病，逐渐加重的气短，临床症状很轻的咳嗽，胸部X线片表现为向心性淡薄实变影。值得提醒是，早期胸部CT才能观测到轻度磨玻璃样改变。一项研究报道，PCP在血液系统恶性肿瘤患者的死亡率为34%，尤其是机械通气的需求与预后不良相关。基于直接支气管境检查或者支气管肺泡灌洗免疫荧光检查是PCP诊断的常规手段。新核酸定序检测方法已经展现出诊断的新希望。

新型隐球菌和条件致病真菌新型隐球酵母（C. neoformansgattii）是引起隐球菌病的两种人病原体，后者毒性更强，能够引起正常宿主感染。肺隐球菌病见于应用磷酸酶抑制剂的SOT受者，这些患者存在免疫重构相关风险。临床表现为发热和干咳。肺部有淋巴结病的影像学表现为不透明结节状影。治疗药物包括两性霉素B脂质体联合氟康唑，或者新一代三唑类抗真菌药物。

侵袭性曲霉病常见于异体BMT和SOT患者。一项多中心研究显示，983例造血干细胞移植受者的侵袭性真菌感染中，43%的真菌感染是由曲霉引起。这代表了12个月内累计感染率为3.4%，平均出现在移植后99 d。侵袭性肺疾病与长期中性粒细胞减少、移植物抗宿主病和应用糖皮质激素有关。患者表现为发热常伴胸膜炎性胸痛，偶有咯血，典型的胸部CT表现为结节、晕征、空洞和新月征。HCT和SOT患者，检查BALF中的半乳甘露聚糖（曲霉菌细胞壁释放的一种多糖成分）具有近100%的敏感性和高达90%的特异性。然而，检测血中半乳甘露聚糖水平作用较小，其敏感性低，饮食和应用一些常用的抗生素可能造成假阳性反应。目前曲霉PCR检测还没有希望，真菌诊断已经落后于病毒和细菌的分子诊断，其诊断金标准仍然是肺组织病理学，但病理标本由于各种危险因素很难获得。未经治疗的感染有超过90%的高死亡率，两性霉素B脂质体、伏立康唑和棘白菌素在治疗中具有一定作用。毫无意外的是，肺叶切除术对于中性粒细胞减少患者的治疗作用有限，仅用于致命性大咯血病例。

检出镰刀菌和孢菌属（在其他毛菌属成员中）的免疫抑制患者逐渐增多。一项研究报道移植后1年的发生率为0.29%。这些病例中，有超过50%累及肺部，这与曾经应用抗真菌药有关。其他促进感染发生的危险因素有糖尿病、透析和铁螯合疗法。其他临床综合征包括霉菌病、鼻窦炎和支气管疾病。毛霉菌病有非常高的死亡率（56%～92%）。

由粪线虫引起的累及肺部的播散性感染是一个很好识别的疾病，这与高度感染性综合征有关。在HIV感染、人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-1）感染、应用肿瘤坏死因子拮抗剂和免疫抑制剂、胃酸缺乏症患者，本病的发生是由于潜在感染的复发。与标准的气管镜检查相比，粪便样本核酸序列检测和类圆线虫PCR有较高的敏感性，治疗选择仍然是伊佛霉素。

ICH的肺部感染具有起病隐匿、症状不典型、早期易被忽视、进展迅速、机会菌感染、病原体难确定等临床特点。对病变性质的的早期判定及病原体的及早确定是治疗成功的关键。可参考以下诊断四步法：

第一步，判断病变部位，详细采集病史及查体，结合院前辅助检查结果，预防遗漏“肺外”病灶。

第二步，初步判断病变性质。落实以下两点判断病变的性质：①掌握ICH基础疾病与易感病原及影像学特点，综合基础病、近期治疗方案（评估免疫抑制程度及感染风险）、起病特征、体检、痰液性状及肺部影像变化，判断为感染时，并初步分析最可能的病原体。②除外常见的非感染病因，譬如肺水肿、肺泡出血、药物性肺损伤、放射性肺炎、隐源性机化性肺炎、淋巴细胞样肺炎、移植后淋巴增生性疾病（PTLD）、肺血栓栓塞症、肿瘤及原发病灶肺侵犯等。

第三步，有序检查并在12 h内反馈：

第四步，48～72 h评估初步疗效并相应调整诊治策略。无改善且未获得阳性结果者采取补救措施。包括完善补救项目检查（如BALF细胞学及病毒抗体检测；病情允许CT引导下肺组织穿刺）及专科会诊。

对于ICH合并肺部感染的治疗原则基本类似CAP或HAP的指南所述。需要强调的是：①当出现ARDS或ARF时，选择无创通气还是有创通气？为避免VAP发生，有创通气是否为绝对禁忌证？这些问题将在下文讨论。②力争早日从经验性抗感染治疗过度到目标性治疗，缩短经验性大包围治疗的时程。③重塑患者的免疫功能。④严密监测重要器官功能及移植器官的排异情况，拯救生命是第一要务。⑤发挥多学科会诊的优势。⑥注重ICH感染的预防性治疗领域的研究。

近年的国内外指南均在不同级别推荐了无创正压通气（noninvasive positive pressure ventilation，NPPV）在各类ARF中的临床应用，尤其在治疗慢性阻塞性肺疾病急性发作和急性心源性肺水肿的研究中获得了高等级的证据。随着ICH人群的迅速扩大，NPPV在此类人群并合并呼吸衰竭患者中的应用也成为临床关注的热点，目前的疗效总体乐观。

对于ICH合并感染所致ARF患者，应用NPPV较常规吸氧治疗能够取得更好地近期和远期疗效，因此在呼吸衰竭早期便应用NPPV将可能获得更佳的预后。Hilbert等将52例有肺部浸润、发热和ARF的ICH随机分为常规吸氧治疗组（n=26）和NPPV组（n=26）。结果显示，与常规吸氧治疗组相比，NPPV组有更低的气管插管率（46% vs 77%，P=0.03）、VAP发生率（8% vs 23%，P=0.12）、ICU死亡率（38% vs 69%，P=0.03）和医院死亡率（50% vs 81%，P=0.02）。Antonelli等将40例SOT后ARF患者随机分为NPPV组（n=20）和常规吸氧治疗组（n=20）。结果显示，接受治疗的第1小时内，NPPV组（14/20，70%）与常规吸氧组（5/20，25%）均改善了氧合指数（P=0.05）。随着时间的推移，两组患者在持续改善氧合指数（PaO₂/FiO₂）方面出现差异（12/20，60% vs 5/20，25%，P=0.03）；另外，NPPV组明显减少气管插管率（20% vs 70%，P=0.002）、致命性并发症的发生率（20% vs 50%，P=0.05）以及ICU死亡率（20% vs 50%，P=0.05），但两组患者医院死亡率并无明显差异。

Johnson等选择了1946例老年（年龄≥65）免疫功能低下机械通气患者，回归分析了有创通气和无创通气对这些患者预后的影响。在免疫功能低下的原因方面，入选患者中1572例（81%）使用免疫抑制药物，1011例（52%）口服皮质激素，6例（0.3%）为获得性免疫缺陷综合征，163例（8%）有白血病、淋巴瘤和多发骨髓瘤。这些患者中717例（37%）应用NPPV，1229例（63%）应用有创通气。结果显示，与有创通气相比，NPPV能显著减少患者90 d死亡率（P<0.001），但两组30 d死亡率无显著差异。Molina等前瞻性观察分析了300例发生呼吸衰竭需要机械通气的血液系统恶性肿瘤患者，其中169例为有创通气，131例为NPPV。结果提示，NPPV组（42.3%）死亡率明显低于有创通气组（72.2%）或NPPV失败组（79.7%）。为什么有创通气模式的死亡率常高于无创通气呢？主要原因是VAP在有创通气的ICH人群中发生率更高，是最常见的院内获得性感染，对ICH并呼吸衰竭患者的预后产生显著的负面影响。Hilbert和Antonelli的研究提示，发生VAP的ICH患者死亡率甚至高达100%。其次，有创通气的气道管理、模式与参数选择、撤机时机等临床技能的把握程度也影响患者的预后。总之，避免气管插管是ICH并ARF患者目前的呼吸治疗策略，从而避免插管的并发症及高死亡率。

合适的NPPV连接方式是保证良好临床疗效的前提，其主要原则是减少漏气和皮肤损伤以及增加患者舒适性。目前最常用的是鼻罩和口鼻罩，头盔应用较少。Holanda等选择了24例健康志愿者，随机交叉使用鼻罩、口鼻罩和全脸面罩。结果显示，无论使用何种连接方式，舒适性方面无显著差异，而且随着压力的增高，舒适性均有所降低；与全脸面罩相比，鼻罩和口鼻罩易发生鼻面部压痛；口鼻罩漏气的发生率高于鼻罩和全脸面罩。

上述结果基于健康志愿者的主观描述和检测，与ARF患者的实际临床应用可能存在差异。Rocco等将19例免疫功能低下（8例血液系统恶性肿瘤，8例SOT，3例AIDS）并发生发热、肺部浸润及急性低氧性呼吸衰竭的患者通过头盔给予NPPV，另19例基线情况相似的患者通过口鼻面罩给予NPPV。两组在PEEP水平（8±2 cmH₂O vs 7±2 cmH₂O；P=0.23）、压力支持水平（15±2 cmH₂O vs 15±2 cmH₂O；P=0.30）以及NPPV使用时间（3.3±1 d vs 3.7±2 d，P=0.4；11±3 h/d vs 13±6 h/d，P=0.15）方面均无显著差异。结果显示，头盔组与面罩组相比，均能改善气体交换；在避免气管插管方面也无明显差异（插管率37% vs 47%，P=0.37）；头盔组持续改善氧合指数的效果更好（74% vs 37%，P=0.02）；并发症方面，面罩组7例（47%）发生鼻部皮肤损伤，而头盔组只有2例发生腋窝部皮肤损伤（P=0.01）；另外，两组均无幽闭恐惧症的发生；虽然头盔组的ICU和院内死亡率低于面罩组，但无统计学差异。Piastra等选择了23例发生急性低氧性呼吸衰竭的AIDS患儿（年龄10.2±4.7岁），通过面罩（n=10，43.5%）和头盔（n=13，56.5%）给予NPPV，结果与前者基本一致。因此，ICH呼吸衰竭患者进行NPPV时，鼻罩和面罩的主要差异在于并发症的发生率（如皮肤损伤、漏气），可以通过调节头带的松紧度予以解决。同时当患者出现鼻面部压痛或皮损或不能耐受时，头盔可做为一种可靠选择。

持续气道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）通气可扩张陷闭气道和肺泡，降低心室前后负荷，促进肺水肿液的重新分布。基于此，其已被广泛应用于急性心源性肺水肿和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的治疗，并取得很好疗效。而双水平正压通气（Bi-level positive airway pressure，BiPAP），通过给予压力支持，能显著改善患者呼吸肌疲劳，降低氧耗，增加潮气量，从而纠正患者呼吸性酸中毒。所以，BiPAP在慢阻肺患者急性加重期甚至稳定期的应用取得显著效果。

而Hilbert等前瞻性研究了入住ICU的64例出现发热和急性低氧性呼吸衰竭（氧合指数<200 mmHg）的中性粒细胞减少患者。在给予CPAP后24 h内，53%的患者呼吸频率降至25次/min以下；平均氧合指数由128±32 mmHg上升至218±28 mmHg；25%（16/64）的患者避免了气管插管，显示出CPAP模式的良好疗效。在需要气管插管的原因方面，29%（14/64）是由于低氧血症加重，17%（8/64）由于PaCO₂升高。Conti等分析了16例发生ARF的血液系统恶性肿瘤患者，这些患者均通过鼻罩给予NPPV，模式为BiPAP。在给予NPPV的24 h内，患者PaO₂（90±26 mmHg vs 43±10 mmHg，P < 0.001）和氧合指数（185±84 mmHg vs  87±22 mmHg，P<0.001）显著改善，但pH、RR和PaCO₂并无明显变化。Razlaf等开展的一项研究，120例患者中的34例（28.3%）患者仅应用CPAP，75例（62.5%）患者接受BiPAP，11例（9.2%）患者初始应用CPAP后因为肌肉疲劳改为BiPAP，结果发现不论是初始（45/75，60%）或是后续需要（8/11，72.7%）使用BiPAP的患者，NPPV失败的概率较单纯应用CPAP（13/34，38.2%；P<0.05）的患者显著增高。由此可见，对免疫功能低下ARF患者进行无创通气，CPAP和BiPAP均能改善患者的氧合以及降低呼吸频率。与BiPAP相比，应用CPAP的患者可因PaCO₂升高而需要插管；与CPAP相比，BiPAP更多用于严重呼吸衰竭或呼吸肌肉疲劳和高碳酸性呼吸衰竭。总之，在NPPV治疗效果方面，还不能得出CPAP优于BiPAP的结论，需要个体化和动态化评估。

NPPV是定压型通气模式，其中设置呼气末气道正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）可通过防止肺泡陷闭，增加功能残气量，减轻肺水肿及纠正通气血流比例失衡等方式增加患者氧合，从而被广泛用于ARDS、慢阻肺和急性心源性肺水肿的治疗。但如何确定PEEP水平还没有可操作性的规程。Anjos等在30例发生ARF的AIDS患者实施无创通气时，随机并顺序给予三种不同水平PEEP（5、10和15 cmH₂O），同时给予5 cmH₂O压力支持。结果显示，无论第一次给予的PEEP水平是多少，患者氧合情况均很接近。只有当第一次PEEP水平为5 cmH₂O时，随着更高水平PEEP的应用，氧合才会进一步改善；但是随着PEEP水平的提高，PaCO₂也相应升高。5 cmH₂O的压力支持在所有PEEP水平下均能显著和持续改善患者呼吸困难症状以及降低呼吸频率。所以，ICH发生低氧性呼吸衰竭进行无创通气的患者，在密切监测的情况下，滴定式给予最佳PEEP，在改善氧合的同时，避免由于气体分布不均而引起PaCO₂升高；同时，合适的压力支持能够改善患者呼吸急促的症状以及缓解呼吸肌肉疲劳。

明确NPPV在ICH并ARF患者治疗失败的预测因素，将为保障患者呼吸治疗的连续性提供帮助。Razlaf等回顾分析了2005—2011年收入ICU的120例进行NPPV的免疫缺陷患者，以探讨由肺炎或者肺外脓毒症引起ICH患者呼吸衰竭后进行NPPV的失败率以及失败风险因素。这些患者免疫低下的原因包括血液系统恶性肿瘤（白血病、淋巴瘤）、骨髓移植、SOT、自身免疫病和AIDS，但这些患者除了血清肌酐有明显差异外（P<0.002），其他基础情况基本相近。其中59.2%的患者是肺部浸润引起的ARF，而40.8%是由于肺外脓毒症引起的继发性ARF，前者有较长的住ICU时间（16.3 d vs 13.2 d；P<0.047），更长的NPPV使用时间（87±102 h vs  65.6±97.8 h；P<0.056）。系统性炎症反应综合征与肺炎患者相比，NPPV失败率无明显差异。所有患者的氧合指数在应用NPPV开始的1～2 h内有显著改善，但后续直至通气结束并无进一步改善。虽然病理生理学不同，但肺源性或肺外因素引起的ARF并不影响NPPV成功或失败；高APACHEⅡ评分、儿茶酚胺的需求（P<0.05）、低氧合指数（P<0.05）是NPPV失败的风险因素。而在Hilbert等的研究中，初始氧合指数并非CPAP有效与否的预测变量。入选时患者SAPSⅡ（P<0.034）和肝功能衰竭（P<0.007）是预测CPAP失败的指标。另外Molina等的研究结果提示，与无创通气失败组相比，无创通气成功组有更大的年龄（P=0.004）、更高的充血性心力衰竭发生率（P=0.02）和菌血症发生率（P=0.03），更低的SOFA评分。

国内外专家对无创通气失败需要改为气管插管的指标有着共识性的建议。譬如NPPV治疗1～4 h后出现严重的呼吸性酸中毒（pH<7.20）或严重的低氧血症（FiO₂≥0.5条件下，PaO₂≤60 mmHg或氧合指数<120 mmHg）；神智模糊；不能清除分泌物；血流动力学不稳定等。但针对ICH并ARF患者还缺乏专门的指导意见，研究也甚少。现有临床研究中课题组专家所设立的标准不失为目前的参考指标，同时应结合患者的基础疾病、肺部感染程度、呼吸改善现状及循环工作状态等个体情况综合分析，并参照现有针对免疫功能正常的呼吸衰竭患者气管插管的指标，及时确定NPPV转换为有创通气的时机，以免延误患者病情。

在Hilbert等的研究中，NPPV改为气管插管的原因包括氧合指数＜85 mmHg、PaCO₂升高导致酸中毒、严重的肺性脑病、严重血流动力学不稳定以及控制气道分泌物，结果导致NPPV组46%（12/26）患者气管插管。另外，在Antonelli等的研究中，NPPV失败指标包括FiO₂≥0.6时PaO₂≤65 mmHg、病情进展需要气管插管以保护气道（昏迷或癫痫）或者处理痰液高分泌、血流动力学或心电图不稳定以及无法耐受面罩，其最终结果是NPPV组20%（4/20）患者进行了气管插管。管中窥豹，不同研究中由NPPV改为气管插管指标的关键点是氧合水平和二氧化碳潴留程度。

ICH的病因各异，导致的易感病原体也千差万别，与此相关的肺实质及肺间质的损伤机制各具特点。从病原体角度着手研究NPPV适应证和设置方案极其有意义，但此类临床探索目前尚严重缺乏。Confalonieri等前瞻性分析了48例发生肺孢子菌肺炎并出现ARF的AIDS患者，其中24例通过面罩给予NPPV，另24例施以有创通气。结果发现，与有创通气组相比，NPPV组有更低的气胸发生率（8.3% vs 38%，P=0.033），而气胸患者ICU死亡率更高（81% vs 16%；P<0.0001）；另外，NPPV组ICU（75%）和2个月（58%）存活率明显高于有创通气组（38% vs 21%）；但6个月后，两组的存活率无明显差异（25% vs 16%，P=0.678）。这些结果充分提示，NPPV在空泡样病变辅助通气中具有优越性。

总而言之，ICH肺部感染起病隐匿、症状不典型、早期易忽视、进展迅速、机会菌感染、病原体难确定等临床特点，使得NPPV的使用时机、参数设置、撤离指征等操作要素复杂多样。目前的研究显示，NPPV能够显著改善ICH并ARF患者的氧合，降低插管率和死亡率，已经给人们带来了足够的信心，进一步的个体化、细节化、动态化研究是非常必要和有意义的。

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作者简介

宋立强

博士，主任医师，教授，博士研究生导师

空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科主任

中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组委员

中国医师协会呼吸医师分会危重症工作委员会委员

陕西省呼吸医师分会常委

牵头成立了西北呼吸危重症联盟及西京医院呼吸机培训学院

曾赴美国盐湖城IMC医学中心学习重症监护医学1年

承担国家自然科学基金资助课题4项、陕西省社会发展科技攻关项目及自然科学基金资助重点课题6项

发表论著72篇，参编专著18部

参与课题获得陕西省科技进步奖一、二、三等奖各1项