肺移植术后闭塞性细支气管炎综合征诊治进展

朱海星，冯耘，时国朝上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科发布于2022-11-08 浏览 2507 收藏

作者：朱海星，冯耘，时国朝

单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科

【摘要】闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS) 是最常见的慢性肺移植物失功能的非感染形式。随着2019年国际心肺移植学会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）更新了BOS相关定义、诊断和治疗，目前对该类疾病有了新的认识。本文将对BOS的综合诊断方式和潜在治疗策略进行总结，为BOS的发生、发展的早期监测和管理提供理论参考。

闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）是一种细支气管炎性损伤所致的慢性气流受限综合征。临床表现为气道损伤后的持续咳嗽、喘息、呼吸困难，常规支气管舒张治疗无效。成人BOS主要发生于肺移植术后患者中，是常见的慢性肺移植物失功能（chronic lung allograft dysfunction，CLAD）的非感染形式[1,2]。

BOS多出现于移植后2年内，其病理生理过程为细支气管自身免疫性损伤，造成局部炎症细胞浸润、纤维组织增生、细支气管闭塞。作为慢性移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）在肺部表现形式，是目前造成移植后患者生活质量下降、预期生存受限的重要原因。病理过程不可逆、治疗反应差、较高的致病率和致死率，是目前临床亟待解决的难题[3]。

目前认为BOS危险因素包括肺移植时年龄、体重指数（BMI）、存在其他GVHD、移植后早期发生病毒感染、供受者ABO血型不匹配以及移植后发生其他肺部疾病等[4]。但这些因素都缺乏特异性，无法对高危患者进行早期识别。另外，目前治疗方案中长期疗效十分有限，因此早期发现BOS高危患者并予以适当的预防治疗成为临床研究的方向。

一、肺移植后BOS的诊断进展

1. 肺功能

BOS的关键特征为气流受限。目前BOS的诊断仍主要依赖于肺功能检查结果。根据目前国际心肺移植学会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）共识报告，移植术后3个月和6个月时测量肺总量获取基线值，此后每年测量1次。若FEV1的变化≥10%，则应重新评估肺总量。25%～75%肺活量时的用力呼气流速（forced expiratory flow 25～75 percent，FEF 25～75）下降可提示BOS进展[5]。

值得注意的是，除了肺功能时患者本身的配合程度，肺移植后其他并发症，如营养不良等亦可导致限制性通气功能障碍。从而造成FEV1/FVC数值的假阴性。有学者在早期诊断方面提出了0p期的概念，即当发现肺功能满足以下条件：2次连续的肺功能检查中FEV1下降>10%或中期气道流速下降>25%。进一步研究发现0p期在预测BOS方面的敏感度为85％，阴性预测值为98％[6]。目前在临床中对于0p期患者，通过提高筛查肺功能的频率，特别是在筛查中同步进行其他检查测量肺容积和弥散量可进一步达到早期诊断的目的。

2. CT检查

传统的肺功能检查虽能够识别高危患者，但对患者配合依赖度高，对早期肺功能变化敏感度仍较低，无法充分满足发现BOS早早期患者和评估重症BOS患者病情变化的客观需求。随着近年来影像技术的进步，特别是薄层CT扫描图像的小气道重建技术的完善，使早期发现小气道闭塞并帮助无法配合肺功能检查的患者完成小气道功能的评价成为可能[7]。

BOS受者的高分辨率CT影像学表现包括支气管扩张和支气管增厚，其中呼气相空气潴留和/或马赛克衰减高度提示BOS的存在[8]。值得注意的是，支气管扩张可见于BOS后期，但也可能由于牵拉效应而出现在限制性移植物综合征（restrictive allograft syndrome，RAS）中。一些新的CT检查后手段逐渐在肺移植后闭塞性细支气管炎中得到应用，如肺清除指数等CT评分和容量测定法、通气/灌注单光子发射CT[9-10]。

根据ISHLT最新共识，建议肺移植受者在术后6个月进行第1次高分辨率CT检查（以最大宽度3 mm层厚采集吸气相图像以及呼气相图像）。首次确诊后，应重复进行CT检查，以更好地发现空气潴留的影像学证据，并用作将来对比的新基线[5]。目前，随着ISHLT共识的推广以及临床的重视，移植后定期高分辨率CT评估成为诊疗常规，但关于更频繁影像监测对于BOS早期发现作用的循证依据仍有待进一步研究。

3. 其他影像学检查

通过MRI相关影像技术可以精确定位到肺部氧代谢受损部位。3He-MRI通过监测肺内氧分压来对早期BOS进行诊断，还可以通过高时间分辨率的动态通气成像进一步提高灵敏度和特异度[11]。其他类型的MRI也可为肺部小气道受限的影像学诊断提供通气、灌注、扩散和代谢信息，包括超极化氙MRI等[12]。PET/CT通过18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）的摄取与肺移植后患者肺功能的相关特性可以进一步鉴别CLAD相关疾病并早期鉴别BOS。最近，Verleden等[13]进行了一项回顾性研究，结果发现与BOS受者相比，RAS受者移植肺18F-FDG摄取增加，且18F-FDG PET/CT鉴别CLAD表型的灵敏度为0.76，特异度为0.87。虽然18F-FDG PET/CT在检测CLAD方面具有很大的潜力，但高昂的费用可能会限制其常规使用。近年来，肺部超声已被用于肺移植的临床研究和基础研究，且具有较高的灵敏度。通过肺部超声的胸膜下实变以及超声B线可以协助BOS的早期诊断[14]。

4. 纤维支气管镜检查

经支气管镜活组织检查是BOS组织学诊断的基本方法，但其灵敏度较低，同时可能伴有气胸、疼痛和出血等风险，故经支气管镜活检几乎很少在整个随访周期内进行。支气管镜检查目前主要针对肺功能结果已提示BOS可能的患者。支气管镜检查可能有助于鉴别其他可导致肺功能示气流受限的气道异常，例如吻合部位狭窄或支气管内肿瘤。

通过支气管肺泡灌洗液（BALF）对BOS的诊断有一定的提示意义。BOS患者的BALF主要特征是中性粒细胞增多。BOS患者的BALF中出现中性粒细胞增多可能与胃食管反流致误吸、支气管扩张区域继发细菌感染、中性粒细胞浸润肺泡壁或细支气管壁有关。在没有感染或细菌定植的情况下，持续检测到BALF中的中性粒细胞增多可能是BOS发生的危险信号[15]。

BALF来源生物标志物在BOS早期诊断中作用的研究近年来已经取得了一定进展。BALF来源趋化因子如CXC趋化因子受体（CXCR）3水平的持续升高与BOS风险增加密切相关[16,17]。此外，转化生长因子-β（TGF-β）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平与BOS风险显著升高相关[18]。支气管、肺泡上皮细胞或肺泡巨噬细胞表达的人类白细胞抗原-G（HLA-G）与BOS的存在有关，通过监测其最主要的抗体—新生供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA）的水平可以预测BOS风险[19]。另有研究发现，肺移植后BOS患者血清液化糖链抗原-6（krebs von den lungen-6，KL-6）水平显著升高，可能代表着肺部局部微环境的持续慢性炎症[20,21]。

5. 其他诊断方法

呼气一氧化氮（exhaled nitric oxide，eNO）是肺移植后BOS早期监测中另一重要指标，与稳定状态受者或健康受试者相比，eNO在肺移植后BOS患者中显著升高；结合FEV1可在早期诊断BOS中提高灵敏度和特异度[22]。气道高反应性在肺移植术后比较常见，通常采用乙酰甲胆碱激发试验进行检测，术后3个月时MCT阳性和支气管高反应性可以预测肺移植术后3年内CLAD的发生发展，且阳性受者更有可能出现BOS[23]。

二、肺移植后BOS的治疗进展

1. 药物治疗

既往BOS的治疗以长时间应用系统性糖皮质激素、钙调素抑制剂和大环内酯类抗生素等抑制淋巴细胞活化和增殖的药物为主，但总体疗效欠佳。此外，系统性糖皮质激素的长期应用不仅增加感染和原发疾病复发的风险，还可造成糖代谢异常、骨坏死等问题。近年，在系统性糖皮质激素基础上联合应用吸入性糖皮质激素、阿奇霉素和白三烯受体拮抗剂（FAM方案）可改善多数患者的临床症状，缩短系统性糖皮质激素的使用时间，减少激素相关并发症，短期随访提示多数患者在治疗3个月内病情稳定或好转，但长期疗效仍有限，特别是在起病症状严重、肺功能严重低下的患者中，无法达到理想的疗效[24]。因此，更有效的干预手段是当前BOS临床研究的方向。

在FAM三联方案短期疗效的启发下，进一步研究通过对肺移植受者中预防性使用阿奇霉素以期减少BOS的发生并取得一定效果。一项纳入81例0p期BOS的肺移植受者接受了阿奇霉素一次250 mg、每周3次的治疗，24例患者出现FEV1改善，35例患者出现病情进展[25]。绝大多数的缓解是在治疗3个月内获得的。另一项纳入62例潜在BOS或1～3期BOS患者接受了1年的阿奇霉素治疗（250 mg/d、连用5 d，之后一次250 mg、每周3次)，其中13例患者的FEV1至少改善了10%，35例保持稳定[26]。以上结果提示，对潜在BOS患者，更早期长程使用阿奇霉素后获得缓解的可能性更高。

近年来陆续有研究发现，使用脐血来源的间充质干细胞（MSC）可以在一定程度上预防移植后GVHD及BOS的发生。研究结果显示MSC可能对BOS有一定的预防作用。但MSC治疗费用较高，且其对于BOS的预防作用仍有待针对肺部排异设计的前瞻性临床研究验证，目前尚不存在广泛应用的条件[27,28]。一项研究在48例发生BOS的肺移植受者中评价了抗淋巴细胞和抗胸腺细胞治疗，这些受试者接受了包括抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白或莫罗单抗-CD3（OKT3）的药物治疗，但结果并不理想。研究中，治疗后3个月的FEV1下降速率减缓，但最终所有患者的BOS均进展[29]。另外，雾化环孢菌素[30,31]及脂质体环孢菌素、雾化他克莫司[32]研究正在进行当中，并有一些小样本研究提示有改善BOS的效果。

2. 其他治疗方法

全淋巴照射治疗是一种用于难治性同种异体移植排斥反应的治疗方法，Lebeer等[33]进行了一项具有14年使用全淋巴照射治疗进展BOS的回顾性研究，结果显示全淋巴照射治疗可显著缓解受者的肺功能下降，特别是进展迅速的受者。然而一项研究显示37例患者中有10例因BOS进展或骨髓抑制而未能完成治疗[34]。

体外光分离置换法（extracorporeal photopheresis，ECP）可以通过减少可能导致排斥反应的致敏淋巴细胞的数量，进而阻碍BOS的发生和进展。通过单采收集外周血淋巴细胞，经甲氧沙林处理后暴露于紫外线A光源，然后回输。这一过程被认为通过诱导淋巴细胞凋亡和诱导调节T细胞（Treg细胞）来发挥作用。有限的数据表明，ECP可减缓BOS患者的肺功能下降速率。在一项研究中，51例BOS患者接受了ECP治疗，前3个月每2周1次，之后每4周1次，每次连续治疗2天，61%的患者FEV1改善或保持稳定。经ECP治疗获得缓解的患者比无缓解者的存活率更高而再移植率更低[35]。目前相关临床试验正在进行中。

3. 再次肺移植

肺移植领域在近年来不断发展，重症监护、体外支持、免疫抑制和手术技术的进步使患者术后生存总体趋势明显改善，这也使再次肺移植成为出现术后不可逆性呼吸功能受损的BOS患者一项选择。这一领域的一大争议在于，发生慢性肺移植排斥反应后再移植的成功率。在2010年3月至2016年5月因慢性肺移植排斥反应接受再移植的29例患者中，1年和5年生存率分别为89%和64%，而在同一移植中心接受初次肺移植的391例患者中，对应数据分别为89%和58%[36]。尽管两组数据差异不大，但在再移植术后因出血行再次探查以及移植后进行体外膜肺氧合的发生率更高。一项更大样本量的多中心研究纳入2003—2013年143例再移植患者，因BOS接受再移植的患者5年生存率为51%，但这部分再移植受者中BOS再次复发率高达30%[37]。以上结果表明，尽管近年来再次肺移植术的预后较前明显改善，但仍不如初次肺移植。另外，再移植受者中BOS再次复发也是面临的一大难题。因此，对于每一位出现移植后难治性BOS的患者进行再次肺移植术前，全面及个体化评估并分析其预后及不利因素是非常必要的。

综上所述，BOS病理生理过程不可逆、药物治疗效果欠佳且缺乏有效的预防手段。疾病早期发现及治疗，可能成为改善此类患者预后的关键。尽管目前没有任何药物可以完全逆转移植后BOS病理生理过程，但许多尝试性的干预措施可以延缓其进展。许多有潜力的治疗方式在移植后BOS的管理中也已崭露头角。这些是延缓肺功能下降速度和提高受者远期存活率的关键，也是未来BOS相关研究的重点。

参考文献

[1] Levy L, Huszti E, Renaud-Picard B, et al. Risk assessment of chronic lung allograft dysfunction phenotypes: Validation and proposed refinement of the 2019 International Society for Heart and Lung Transplantation classification system[J]. J Heart Lung Transplant, 2020, 39(8):761-770.

[2] Chambers D C, Perch M, Zuckermann A, et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-eighth adult lung transplantation report - 2021; Focus on recipient characteristics[J]. J Heart Lung Transplant, 2021, 40(10):1060-1072.

[3 ]Hakim A, Cooke K R, Pavletic S Z,. et al. Diagnosis and treatment of bronchiolitis obliterans syndrome accessible universally[J]. Bone Marrow Transplant, 2019, 54(3):383-392.

[4] Kulkarni H S, Cherikh W S, Chambers D C, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome-free survival after lung transplantation: An International Society for Heart and Lung Transplantation Thoracic Transplant Registry analysis[J]. J Heart Lung Transplan, 2019, 38(1):5-16.

[5] Verleden G M, Glanville A R, Lease E D, et al. Chronic lung allograft dysfunction: Definition, diagnostic criteria, and approaches to treatment-A consensus report from the Pulmonary Council of the ISHLT[J]. J Heart Lung Transplant, 2019, 38(5):493-503.

[6] Abedin S, Yanik G A, Braun T, et al. Predictive value of bronchiolitis obliterans syndrome stage 0p in chronic graft-versus-host disease of the lung[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2015, 21(6):1127-1131.

[7] Nishimoto K, Karayama M, Inui N, et al. Relationship between fraction of exhaled nitric oxide and airway morphology assessed by three-dimensional CT analysis in asthma[J]. Sci Rep, 2017, 7(1):10187.

[8] Leung A N, Fisher K, Valentine V, et al. Bronchiolitis obliterans after lung transplantation: detection using expiratory HRCT[J]. Chest, 1998, 113(2):365-370.

[9] Vogel M, Brodoefel H, Bethge W, et al. Spontaneous thoracic air-leakage syndrome in patients following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: causes, CT-follow up and patient outcome[J]. Eur J Radiol, 2006, 60(3):392-397.

[10] Driskel M, Horsley A, Fretwell L,et al. Lung clearance index in detection of post-transplant bronchiolitis obliterans syndrome[J]. ERJ Open Res, 2019, 5(4):00164-2019.

[11] Nakashima M, Shinya T, Oto T, et al. Diagnostic value of ventilation/perfusion single-photon emission computed tomography/computed tomography for bronchiolitis obliterans syndrome in patients after lung transplantation[J]. Nucl Med Commun, 2019, 40(7):703-710.

[12] Gast K K, Biedermann A, Herweling A, et al. Oxygen-sensitive 3He-MRI in bronchiolitis obliterans after lung transplantation[J]. Eur Radiol, 2008, 18(3):530-537.

[13] Walkup L L, Myers K, El-Bietar J, et al. Xenon-129 MRI detects ventilation deficits in paediatric stem cell transplant patients unable to perform spirometry[J]. Eur Respir J, 2019, 53(5):1801779.

[14] Verleden S E, Gheysens O, Goffin K E, et al. Role of 18F-FDG PET/CT in Restrictive Allograft Syndrome After Lung Transplantation[J]. Transplantation, 2019, 103(4):823-831.

[15] Davidsen J R, Laursen C B, Højlund M, et al. Lung Ultrasound to Phenotype Chronic Lung Allograft Dysfunction in Lung Transplant Recipients. A Prospective Observational Study[J]. J Clin Med, 2021, 10(5):1078.

[16] Vos R, Vanaudenaerde B M, Verleden S E, et al. Bronchoalveolar lavage neutrophilia in acute lung allograft rejection and lymphocytic bronchiolitis[J]. J Heart Lung Transplant, 2010, ;29(11):1259-1269.

[17] Berastegui C, Gómez-Ollés S, Sánchez-Vidaurre S, et al. BALF cytokines in different phenotypes of chronic lung allograft dysfunction in lung transplant patients[J]. Clin Transplant, 201, 31(3). Epub 2017 Jan 27.

[18] Belperio J A, Keane M P, Burdick M D, et al. Critical role for CXCR3 chemokine biology in the pathogenesis of bronchiolitis obliterans syndrome[J]. J Immunol, 2002, 169(2):1037-1049.

[19] DerHovanessian A, Weigt S S, Palchevskiy V, et al. The Role of TGF-β in the Association Between Primary Graft Dysfunction and Bronchiolitis Obliterans Syndrome[J]. Am J Transplant, 2016, 16(2):640-649.

[20] Lobo L J, Aris R M, Schmitz J, et al. Donor-specific antibodies are associated with antibody-mediated rejection, acute cellular rejection, bronchiolitis obliterans syndrome, and cystic fibrosis after lung transplantation[J]. J Heart Lung Transplant, 2013, 32(1):70-77.

[21] Haberman B, Doan M L, Smith EO, et al. Serum KL-6 level and the development of bronchiolitis obliterans syndrome in lung transplant recipients[J]. Pediatr Transplant, 2010, 14(7):903-908.

[22] Ohshimo S, Bonella F, Sommerwerck U,et al. Comparison of serum KL-6 versus bronchoalveolar lavage neutrophilia for the diagnosis of bronchiolitis obliterans in lung transplantation[J]. J Heart Lung Transplant, 2011, 30(12):1374-1380.

[23] Cameli P, Bargagli E, Fossi A, et al. Exhaled nitric oxide and carbon monoxide in lung transplanted patients[J]. Respir Med, 2015, 109(9):1224-1229.

[24] Siddiqui A S, Kumar G, Majumdar T, et al. Association of methacholine challenge test with diagnosis of chronic lung allograft dysfunction in lung transplant patients[J]. Clin Transplant, 2018, 32(10):e13397.

[25] Benden C, Haughton M, Leonard S, et al. Therapy options for chronic lung allograft dysfunction-bronchiolitis obliterans syndrome following first-line immunosuppressive strategies: A systematic review[J]. J Heart Lung Transplant, 2017, 36(9):921-933.

[26] Gottlieb J, Szangolies J, Koehnlein T, et al. Long-term azithromycin for bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation[J]. Transplantation, 2008, 85(1):36-41.

[27] Federica M, Nadia S, Monica M, et al. Clinical and immunological evaluation of 12-month azithromycin therapy in chronic lung allograft rejection[J]. Clin Transplant, 2011, 25(4):E381-E389.

[28] Cao X P, Han D M, Wang Z D,et al. [Mesenchymal Stem Cells Combined with Budesonide, Almeterol and Azithromycin for the Treatment of Bronchiolitis Obliterans Syndrome after Hematopoietic Stem Cell Transplantation][J]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi, 2016, 24(1):173-177.

[29] Keller C A, Gonwa T A, Hodge D O,et al. Feasibility, Safety, and Tolerance of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Obstructive Chronic Lung Allograft Dysfunction[J]. Stem Cells Transl Med, 2018, 7(2):161-167.

[30] Date H, Lynch J P, Sundaresan S, et al. The impact of cytolytic therapy on bronchiolitis obliterans syndrome[J]. J Heart Lung Transplant, 1998, 17(9):869-875.

[31] Iacono A T, Corcoran T E, Griffith B P, et al. Aerosol cyclosporin therapy in lung transplant recipients with bronchiolitis obliterans[J]. Eur Respir J, 2004, 23(3):384-390.

[32] Iacono A, Wijesinha M, Rajagopal K, et al. A randomised single-centre trial of inhaled liposomal cyclosporine for bronchiolitis obliterans syndrome post-lung transplantation[J]. ERJ Open Res, 2019, 5(4):00167-2019.

[33] Hayes D Jr, Zwischenberger J B, Mansour H M. Aerosolized tacrolimus: a case report in a lung transplant recipient[J]. Transplant Proc, 2010, 42(9):3876-3879.

[34] Lebeer M, Kaes J, Lambrech M, et al. Total lymphoid irradiation in progressive bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation: a single-center experience and review of literature[J]. Transpl Int, 2020, 33(2):216-228.

[35] Fisher A J, Rutherford R M, Bozzino J,et al. The safety and efficacy of total lymphoid irradiation in progressive bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation[J]. Am J Transplant, 2005, 5(3):537-543.

[36] Jaksch P, Scheed A, Keplinger M, et al. A prospective interventional study on the use of extracorporeal photopheresis in patients with bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation[J]. J Heart Lung Transplant, 2012, 31(9):950-957.

[37] Varsch K E, Kang P, Huang J, et al. Lung Retransplantation for Chronic Rejection: A Single-Center Experience[J]. Ann Thorac Surg, 2018, 105(1):221-227.

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