免疫功能低下宿主罹患新冠肺炎的临床特征及防治

蔡志贵，宋立强空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科发布于2022-09-26 浏览 5634 收藏

作者：蔡志贵，宋立强

单位：空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科

2019年12月新冠肺炎病毒在中国武汉首次被发现，并在全球范围内迅速传播，造成了百年一遇的全球大流行。截至2022年3月15日，全球新冠肺炎确诊病例累计超过4.58亿例，全球死亡病例累计超过600余万例。间断接种疫苗、检测血清抗体滴度、新冠病毒相关ARDS、新冠病毒相关脓毒症、恢复者血浆治疗、糖皮质激素治疗及IL-6单抗治疗等相关防治措施的探索，均显示出人们对免疫系统反应的高度关注，也成为研究新冠肺炎的主要热点。因此，免疫功能低下宿主（immunocompromised Host，ICH）作为特殊人群，基数庞大，其患病特征及防治方案均值得关注和探讨。一般来说，与免疫功能正常患者相比，呼吸道病毒感染在ICH患者气道中往往更持久和更严重。但是近期的初步数据表明，这种情况可能不适用于新冠肺炎患者^[1]。基于此，检索和分析ICH群体罹患新冠肺炎的临床症状、危险因素及当前的防治策略，对进一步做好该类群体的防治工作具有一定的现实意义。

一、新冠肺炎的临床症状和危险因素

新冠肺炎呈现出典型的双峰病程^[2]。在感染的初始阶段，患者主要表现为典型的上呼吸道感染症状或非特异性的病毒感染症状，包括发热、寒战、干咳、充血、嗅味觉障碍、疲劳、肌肉疼痛、头痛、恶心和腹泻等。如果患者没有得到妥善医治，疾病进程就会进一步发展，逐渐出现缺氧、呼吸困难等症状，胸部X线检查可见肺部渗出影^[3]，随着呼吸困难程度的进一步加重，部分患者甚至需要给予呼吸支持，包括高流量吸氧、无创机械通气、有创机械通气和ECMO等。随着病毒株变异和人群接种疫苗比例的升高，临床症状会有所改观，同时需要进行个体化判别。

新冠肺炎的临床危险因素中，年龄是导致患者死亡的重要驱动因素，随着年龄的增长，死亡风险也呈指数级增长^{[4, 5]}。此外，糖尿病、高血压、慢性肾脏疾病和肥胖等合并症也被明确证实与新冠肺炎的进展和死亡有关^[6]。值得关注的是，与年龄或糖尿病等明确风险因素相比，免疫抑制因素（如罹患癌症、因治疗或器官移植而导致的医源性免疫抑制等）对新冠肺炎疾病结局的风险尚不完全清楚。其对新冠肺炎进展的影响存在多种可能性，可能是有害的，也可能是无关的，甚至是有保护作用的。

二、免疫功能低下宿主罹患新冠肺炎的临床特征

ICH主要包括四种类型：①血液系统恶性肿瘤（HM）和造血干细胞移植（HCT）受者，此类患者因免疫系统恶性肿瘤的影响以及细胞毒或其他疗法夹带的免疫抑制效应而出现不同程度的免疫抑制状况，尤其有患中性粒细胞减少症的风险；②实体器官移植接受者（SOTRs），此类患者为防止发生同种异体移植的免疫排斥反应，患者移植后必须接受医源性的免疫抑制干预；③风湿病患者，包括炎症性疾病（如类风湿性关节炎）、结缔组织疾病（如系统性红斑狼疮）和系统性血管炎（如巨细胞动脉炎），这类疾病由细胞免疫介导和体液免疫介导的机制驱动，患者表现出广泛的免疫功能障碍；④HIV携带者（PLWH），HIV会导致血液和组织中的CD4⁺T淋巴细胞减少，导致该类患者发生感染和其他合并症的风险大幅增加。下面分别简述各个类型ICH的临床特征和危险因素。

1. 恶性血液病与造血细胞移植受者

HM患者，特别是那些接受过HCT的患者，容易受到包括病毒感染在内的各种感染因素的严重侵袭，从而导致发生严重疾病并伴随高死亡率。因此，当新冠肺炎大流行来袭时，这类患者群体被认为更容易出现预后不良。除新冠肺炎一般症状外，HM患者还可见明显的中性粒细胞减少，这在非癌症的新冠肺炎患者中很少见^{[7, 8]}，但在HM患者中却很常见。中性粒细胞减少的程度和持续时间是否与新冠肺炎的预后相关尚不完全清楚，但对于接受化疗的癌症患者来说，新冠肺炎的严重程度与高或低淋巴细胞计数、低血小板计数以及高中性粒细胞计数有关^[9]。由于中性粒细胞可能在新冠肺炎相关的肺损伤中起到一定作用^[10]，HM患者的中性粒细胞减少或许是新冠肺炎进展的保护性因素。

年龄（>60岁）仍旧被认为是导致罹患新冠肺炎的HM患者高死亡率的最重要因素。此外，在疾病相关因素和治疗相关因素中，急性髓系白血病、使用单克隆抗体治疗、高分期骨髓瘤、骨髓瘤控制不佳和合并疾病均是导致不良预后的重要危险因素。但并没有明确的证据表明，肿瘤患者的常规化疗具有高死亡风险，而使用低甲基化药物治疗的患者以及骨髓增生性肿瘤患者被证明其死亡率较低。然而不可否认的是，在新冠肺炎疫情期间，成年HM患者和HCT后患者具有相当高的死亡率，同时缺乏此类群体足够的研究数据，在已有的研究中，应用瑞德西韦、糖皮质激素以及系统性的抗血栓预防，有可能改善这些高危人群的预后。值得庆幸的是，在HM和HCT后的儿童患者中，新冠肺炎的不良预后结局似乎没有那么严重^[1]。

2. 实体器官移植受者

SOTRs的抗排斥治疗主要针对T细胞功能，分为诱导期和维持期免疫抑制。围手术期的诱导通常通过多克隆抗体实现，如兔抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合大剂量糖皮质激素，以实现立即的同种异体移植耐受。维持期免疫抑制通常包括抑制T细胞功能的多模式方案，包括钙调神经磷酸酶抑制剂，伴抗细胞代谢周期抑制剂，伴或不伴糖皮质激素。此外，还可以使用大剂量糖皮质激素、抗T细胞或抗B细胞或补体抑制疗法来控制排斥反应。

SOTRs的抗排斥免疫抑制一般容易导致更严重的急性感染，包括RNA呼吸道病毒感染（如流感病毒、呼吸道合胞病毒和副流感病毒等）^[11]。在新冠肺炎大流行的早期就曾有研究指出，免疫抑制会增加SOTRs插管和死亡的风险^[12]。然而，在随后的研究中，发现住院SOTRs的死亡率对比起普通人群并没有显著提高^[13]。研究发现，高龄和合并疾病（特别是充血性心力衰竭、慢性肺部疾病和肥胖）是造成罹患新冠肺炎的SOTRs死亡的主要危险因素^[13]。虽然，肺移植受者在新冠肺炎大流行期间受到的影响较为严重，这可能与多种因素有关，其中包括肺和呼吸道是SARS-CoV-2的主要感染部位，另外，与肝脏和肾脏等其他部位器官的移植相比，肺移植患者术后所需的免疫抑制剂的剂量更高，也可能是因素之一^[14]。因此，目前尚不能确定SOTRs中由于医源性抗排斥干预而导致的免疫抑制对新冠肺炎死亡率的总体影响。但总的来说，与年龄匹配和合并症匹配的对照组相比，SOTRs患者死于新冠肺炎的风险并不增加，而且免疫抑制剂对新冠肺炎疾病进展的影响尚不确定。

3. 风湿病患者

现有证据表明，与普通人群相比，风湿病患者更容易感染SARS-CoV-2，住院和感染后发生不良预后的风险也更高，其不良风险因素主要包括高龄、男性、合并疾病（高血压/心血管疾病、糖尿病、肺部疾病、肾损害）以及长期口服糖皮质激素（泼尼松≥10 mg/d）^[1]。此外，有研究表明使用传统的改善病情抗风湿药（DMARDs）和生物类改善病情抗风湿药物（bDMARDs）并不会增加新冠肺炎患者预后不良的风险^[15]。然而也有例外，如美罗华（利妥昔单抗），其导致不良结果的风险日益明显，利妥昔单抗的使用问题还不明确^[15]。

总而言之，在风湿性疾病患者中，尽管新冠肺炎预后不良的风险似乎有所增加，但不良预后结局增加的风险因素仍旧主要与合并症、年龄和性别有关，其中很大程度上是由于不可逆转的并存疾病所导致的，这些风险因素与普通人群相比并无显著差别^[15]。值得注意的是，风湿病患者特有的风险因素也应被考虑，主要包括长期使用糖皮质激素、利妥昔单抗、柳氮磺胺吡啶、免疫抑制剂以及疾病活动性增加。在治疗方法方面，如抗细胞因子抗体或JAK抑制剂，尚未被发现对新冠肺炎的发生发展具有负面效应，此外，有研究证实抗TNF-α抗体可能对新冠肺炎具有保护作用^[1]。

4. HIV携带者

目前，随着全球HIV抗逆转录病毒疗法（ART）计划的扩大，全世界近70%的PLWH正在接受ART治疗，PLWH患者的预期寿命得到了延长，但问题是这一人群发生感染以及其他合并症的风险也随之增加^[1]。尽管有研究表明接受有效的抗逆转录病毒治疗的PLWH感染SARS-CoV-2的风险并不高，但有数据显示，在已经罹患新冠肺炎的PLWH患有中多病比例达到了近2/3，而新冠肺炎的严重程度是随着年龄和合并症的增加而增加的^[16]。

因此，虽然HIV感染本身似乎并不是疾病进展的危险因素，但HIV相关的合并症、低CD4⁺ T细胞计数（<200/mL），尤其是未被抑制的HIV血症与罹患新冠肺炎的PLWH中不良预后结局的发生率和高死亡率相关，其中CD4⁺T细胞计数<200/ml导致PLWH住院率和病情恶化的概率增加在多项研究中被反复强调^[1]。值得注意的是，只有在可检测到病毒载量的PLWH患者中，较低的CD4⁺T细胞计数才是新冠肺炎的严重危险因素^[16]。

三、免疫功能低下宿主罹患新冠肺炎的防治

对于ICH罹患新冠肺炎的治疗，到目前为止，没有证据表明这类免疫抑制人群应该接受与普通人群不同的治疗。抗病毒治疗很重要，一般推测免疫功能低下患者病毒转阴的时间偏长，可能需要更长的抗病毒疗程，或在病程后期也仍考虑启动治疗，尽管这些策略尚未进行研究。研究证实地塞米松能使免疫功能低下的严重新冠肺炎患者受益^[17]。另外，也可能存在其他适当的方法，但应谨慎使用，因为大多数试验总体上并没有纳入很多免疫功能低下患者。因此，治疗建议仅限于专家意见，而大多数协会指南建议将免疫抑制方案个性化。对于移植受者（包括HCT和SOTRs），NIH指南建议根据疾病严重程度、特定的免疫抑制剂、移植类型和移植排斥反应的风险进行个体化改变^[18]。对于HM患者，美国移植和细胞治疗学会建议对新冠肺炎患者推迟进行HCT^[19]。对于风湿病患者，美国风湿病学会建议在罹患新冠肺炎的情况下，将除IL-6抑制剂以外的免疫抑制疗法保留2周^[20]。对于PLWH，NIH指南建议继续目前的抗逆转录病毒联合治疗^[18]。

在预防SARS-CoV-2方面的一个重大进展是建立了有效的RNA疫苗，对新冠肺炎具有95%的保护力^{[21, 22]}，但这些临床试验排除了PLWH以外的大多数ICH。美国疾病控制与预防中心建议，在缺乏安全性和有效性研究以及免疫原性可能降低的情况下，PLWH和其他免疫缺陷患者可以在适当咨询的情况下接种新冠肺炎疫苗^[1]。目前，美国疾病控制与预防中心、英国疾病控制与预防协会以及其成员包括特定免疫缺陷疾病专家的各个协会都支持在这些人群中接种新冠肺炎疫苗，因其潜在的临床益处远远超过了疫苗可能产生的轻微不良反应^[23]。AST建议在SOTRs中接种加强针，ACR支持在接受除羟基氯喹以外的任何免疫抑制或免疫调节治疗的人群中接种第三剂加强针^[23]。此外，ACR建议在注射加强针后的1～2周内停止所有免疫抑制治疗，但抗细胞因子治疗（由于缺乏共识）或糖皮质激素治疗除外^[23]。虽然现有的疗效研究表明，免疫低下患者的抗体应答率较低，但这是一个替代终点，而不是临床终点。因此，为了进一步达到疫苗效果，可能需要在疫苗接种期间采用改变疫苗接种时间表、剂量或调整免疫抑制等策略，但前提应在临床试验的背景下完成^[1]。

总而言之，逐步加深对ICH群体罹患新冠肺炎防治的了解，不仅有助于进一步做好对该类人群的防治工作，还为抗细胞因子和其他免疫调节疗法是否可以被用于治疗新冠肺炎提供了参考信息，从而更加精准地判断免疫抑制方案在新冠肺炎疾病过程中的利与弊。

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