免疫功能低下患者肺部感染病原学特点

李君杰，冯耘，时国朝上海交通大学医学院附属瑞金医院发布于2022-11-01 浏览 2793 收藏

作者：李君杰，冯耘，时国朝

单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院

【摘要】 随着医学的不断进步，各类免疫低下患者数量越来越多，免疫功能低下宿主（ICH）肺炎的发病率也越来越高，成为影响ICH患者生存率的重要因素之一。ICH患者肺炎病原谱与免疫健全患者存在较大差异，且不同类型免疫低下患者之间的病原谱也有所不同。因此，积极了解不同类型免疫低下患者的病原谱特点，可以做到早发现、早诊断、早治疗，并能提高其经验性抗感染的有效率，最终提高此类患者的生存率。

随着人口老龄化的不断加剧及现代医学诊治技术的快速发展，慢性病患者尤其是长期使用具有免疫抑制药物治疗的患者人数越来越多，免疫功能低下宿主（ICH）数量也随之不断增长。由于免疫功能低，这类宿主易于发生各种感染，其中肺部感染最为常见。一项全球多中心免疫低下患者社区获得性肺炎（CAP）的研究纳入了3702例患者，其中17.6%的患者为免疫低下患者^[1]。另一项呼吸机相关肺炎的大型研究—TAVeM研究中纳入的2960例气管插管患者，其中22.4%的患者为免疫低下患者^[2]。

引起免疫功能低下的因素很多，但过去的各项研究缺乏对ICH统一的定义及纳入标准，使得对各项研究结果的解读存在一定困难。根据2020年国际呼吸感染协会发表的免疫受损宿主CAP治疗指南^[1]，免疫受损宿主是指存在改变免疫功能的疾病或者治疗，以致其发生常见病原体和少见低毒力或机会性致病菌所致CAP的风险增大。

符合免疫功能受损患者的情况包括：①原发免疫低下的疾病如近1年内发生的活动性恶性肿瘤（除外局部皮肤恶性肿瘤及早期恶性肿瘤比如Ⅰ期肺癌）；②接受化疗的恶性肿瘤患者；③CD4+T淋巴细胞低于200个/μl的HIV感染者；④实体器官移植及造血干细胞移植患者；⑤接受系统性大剂量糖皮质激素治疗的患者（如泼尼松≥20 mg/d，超过14 d）；⑥接受生物免疫调节药物治疗；⑦接受抗风湿药物或其他免疫抑制药物（如环孢素、环磷酰胺、羟氯喹、甲氨蝶呤等）。

对ICH肺炎病原学进行的系统全面的研究极其有限，大多局限在单一病种如实体器官移植患者或者造血干细胞移植及血液系统肿瘤患者等。有限的研究发现ICH肺部感染病原谱与免疫功能健全宿主存在差异^[1]。除常见呼吸道病原体如肺炎链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、苯唑西林敏感金黄色葡萄球菌、非典型病原体（肺炎支原体、衣原体、嗜肺军团菌）及常见呼吸道病毒（流感、副流感、腺病毒、呼吸道合孢病毒等）外，免疫低下肺炎患者中革兰氏阴性杆菌（包括肠杆菌科细菌如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌及非发酵菌如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）比例显著增加。另外，结核分枝杆菌和机会致病菌如非结核分枝杆菌（NTM）、诺卡菌、耶氏肺孢子菌（PJP）、曲霉、毛霉、隐球菌、念珠菌及巨细胞病毒、疱疹病毒等感染的发生率也明显增加。混合感染的发生率较高是免疫低下患者肺炎的另一个特点。

常见的混合感染有病毒+病毒、病毒+真菌、病毒+细菌等等。研究发现，免疫低下组CAP病原体中5.9%为铜绿假单胞菌，仅次于肺炎链球菌，位列第二；明显高于免疫健全组（3.7%，P=0.02）；肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌发生率分别为3.7%和1.2%，与免疫健全组相仿；另外，免疫低下组患者中诺卡菌、NTM、PJP感染的发生率均显著高于免疫健全组患者^[1]。李丽娟等^[3]研究发现长期使用糖皮质激素的免疫低下患者发生CAP以细菌感染为主（19/31，61.3%），其中铜绿假单胞菌比例最高（9/19，47.7%）。该研究中混合感染的比例高达16.1%（5/31），其中以CMV、PJP和EBV最常见。吕少成等^[4]分析了肝移植肺部感染的特点，发现致病菌以革兰氏阴性杆菌为主，前者前三位致病原体为鲍曼不动杆菌（28.8%）、铜绿假单胞菌（20.0%）和肺炎克雷伯菌（13.8%），另外混合感染达25.9%。洪良庆等^[5]分析了57例肾移植后肺部感染的患者，发现29例患者检出病原体（51%），其中单纯细菌感染11例（37.9%）（包括铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、阴沟杆菌和鲍曼不动杆菌），真菌感染9例（31.0%），巨细胞病毒感染1例，结核杆菌感染1例，另外7例为混合感染（24.1%）。吴国霞等^[6]对52例需住ICU的免疫低下患者肺炎（包括CAP 32例和HAP 20例）病原学进行分析发现革兰氏阴性杆菌为主（36%），其中铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌位列前三，真菌感染占比26.2%。另外，该研究中对CAP组和HAP组的病原分布进行比较，并未发现显著差异。

不同免疫缺陷类型患者对不同类型的病原体易感性存在差异，病原谱也存在一定差别^[1]。了解不同类型免疫低下患者的易感菌，可以指导对肺部感染的诊断及初始经验药物的选择，有效降低死亡率。

中性粒细胞减少患者中常见呼吸道病原谱包括铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、肠杆菌科细菌、缓症链球菌、金黄色葡萄球菌、诺卡菌、曲霉、毛霉及双向真菌等。

艾滋病患者的常见呼吸道病原谱包括PJP、肺炎链球菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌复合群及其他NTM、组织胞浆菌、球孢子菌、巴尔通体、红球菌、弓形虫、诺卡菌、马尔尼菲蓝状菌、副球孢子菌、伯克霍尔德菌、CMV和类圆形虫等。

T细胞耗竭性疾（例如使用抗胸腺细胞球蛋白或者阿伦单抗）患者常见呼吸道病原谱包括PJP、肺炎链球菌、结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌细胞内复合体和其他非结核分枝杆菌、曲霉和其他透明霉菌、黏膜炎、水痘-带状疱疹病毒（单纯性）、CMV、组织胞浆菌、球虫、巴尔通体、弓形虫、新型隐球菌、诺卡菌、军团菌、类圆线虫。

低丙种球蛋白血症（如多变型免疫缺陷、多发性骨髓瘤、使用利妥昔单抗等）患者常见的呼吸道病原谱包括呼吸道病毒（流感、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、副流感、腺病毒、肠道病毒）、包膜细菌（肺炎链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、多杀巴斯德杆菌）、CMV、PJP等。

钙调磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）使用患者常见呼吸道病原谱包括军团菌、诺卡菌、曲霉和其他透明霉菌、毛霉菌、CMV、地方性真菌等。

抗代谢药（霉酚酸酯、硫唑嘌呤、6-MP、氟达拉滨）使用者的常见呼吸道病原谱包括CMV、水痘、呼吸道病毒（如果存在B细胞受损）、军团菌、诺卡菌、曲霉和其他透明霉菌、黏液菌、地方性真菌病（氟达拉滨后PJP感染）

哺乳动物的雷帕霉素靶点抑制剂（西罗莫司、依维莫司）使用者的常见呼吸道病原谱为隐球菌和PJP。

肿瘤坏死因子抑制剂使用者的常见呼吸道病原谱包括地方性真菌、曲霉、分枝杆菌（结核和NTM）、水痘-带状疱疹病毒、诺卡菌、PJP。

JAK抑制剂（如伊布替尼、达沙替尼）的使用者常见呼吸道病原谱包括PJP、真菌和CMV。

糖皮质激素使用者的常见呼吸道病原谱包括细菌如铜绿假单胞菌、PJP、金黄色葡萄球菌、分枝杆菌、曲霉和其他透明霉菌、毛霉菌、CMV、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、组织胞浆菌、球虫、新型隐球菌、诺卡菌、军团菌、类圆线虫。

其他类，如那他珠单抗易发生隐球菌感染，维得利珠单抗易发生分枝杆菌感染，乌司奴单抗理论上易发生CMV感染，苏金单抗理论上易发生霉菌感染，依库珠单抗易发生假单胞菌和霉菌感染，硼替佐米易发生水痘-带状疱疹感染，而托珠单抗的易感致病菌尚不知。

既往大家普遍认为ICH肺炎患者由于免疫低下易于发生各种类型感染，导致医疗机构就诊及广谱抗生素使用更加频繁，因而多重耐药菌定植和感染的发生率也要著高于免疫健全肺炎患者。常见的耐药菌包括产ESBL肠杆菌科细菌，碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌如肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌等，多重耐药及泛耐药铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌，苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌等。TAVeM研究发现ICH-VAP组多重耐药菌分离率显著高于免疫正常组（78% vs 58%，P=0.005）^[2]。但是Pasquale的一项有关CAP研究中发现ICH组与免疫健全组在MRSA（2.0% vs 3.2%，P=0.17）及MDR病原体（9.0% vs 8.8%，P=0.54）分离率方面均无显著差异^[1]。另一项关于重症肺炎的研究中，Valle ´s等发现ICP组（免疫低下肺部感染）（7.0%）耐药菌分离率高于CAP组（3.3%），但低于HCAP组（9.8%，P=0.008）^[7]。目前，探讨免疫低下与多重耐药菌感染相关性的研究不多，现有研究亦未能得出ICH与MDR病原学的确切相关性，未来需要更多的临床研究去证实二者的相关性。

2020年国际呼吸感染协会发表的免疫受损宿主CAP治疗指南中指出，对于轻症无耐药菌感染危险因素的ICH-CAP患者，经验性治疗无需覆盖耐药菌。而对于重症CAP患者及近期有耐药菌（包括MRSA、MDR-肠杆菌、MDR-AB及MDR-PA等）定植或感染病史的患者需要覆盖相关耐药菌^[1]。另外，对当地呼吸道病原体流行病学特点的充分了解也有助于经验性抗感染药物的合理选择。

参考文献

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