成人免疫缺陷相关病毒性肺炎的临床研究进展

秦欢1，孙家兴2，李强1 1. 同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科；2. 青岛大学附属医院呼吸与危重症医学科发布于2022-11-01 浏览 1551 收藏

作者：秦欢1，孙家兴2，李强1

单位：1. 同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科；2. 青岛大学附属医院呼吸与危重症医学科

【摘要】重症下呼吸道感染是免疫功能低下患者入住重症监护病房（ICU）的主要原因，这些患者进展为呼吸衰竭、多脏器功能障碍的风险较高，导致其死亡率显著高于免疫功能正常患者。随着肿瘤放化疗、免疫抑制剂的广泛使用，以及器官移植技术应用的增多，免疫缺陷相关病毒性肺炎（immunodeficiency associated viral pneumonia，IAVP）的发病率也呈逐年增高的趋势。但是，除了已批准使用的几种常规抗病毒药物以外，目前尚缺乏针对特异性呼吸道病毒的药物，临床上治疗此类疾病面临着巨大的挑战。IAVP的病原谱、发病机制、临床表现及治疗与免疫功能正常患者存在一定差异，本文对几种常见的免疫缺陷类型、IAVP常见的病原谱及其临床特征和治疗要点进行阐述，以期对成人免疫缺陷相关病毒性肺炎的临床诊治有所帮助。

# 前言 #

重症肺炎可以由不同的病原体感染导致，常伴有呼吸衰竭、多脏器功能不全以及感染性休克等情况，是ICU内患者死亡的主要原因之一。尽管细菌感染在成人肺炎中仍然占主导地位，但病毒感染也是社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）和医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）的常见原因。分子诊断技术（例如PCR、基因芯片和NGS技术）的广泛使用极大地提高了临床医生诊断呼吸道病毒感染的能力，以往临床中广泛使用的常规病毒学诊断技术很可能低估了病毒作为肺炎病原体的地位[1]。研究表明，白血病患者的社区获得性呼吸道病毒（community-acquired respiratory viruses，CARV）患病率与普通人群CAP患病率相似。然而，CARV的存在使患者死亡率增加了1倍[2]，尤其是异基因造血干细胞移植受者死于CARV感染的风险显著升高[3]。近年来，重症急性呼吸综合征（SARS）、禽流感A（H5N1）和流行性流感A（H1N1），以及最近肆虐全球的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的出现都表明病毒感染是重症肺炎的重要致病因素，严重威胁人类的生命健康。免疫缺陷患者是一个特殊群体，其重症肺炎的发生率远高于免疫功能正常者。提高免疫缺陷患者病毒性肺炎的诊断率并进行早期治疗，对降低此类患者的死亡率至关重要。本文根据不同免疫缺陷疾病的特点，就免疫缺陷的常见类型、IAVP常见病原谱、IAVP的主要临床特点和治疗要点进行综述。

一、免疫缺陷的概念和分类

免疫缺陷是一种由于人体的免疫系统发育缺陷或机体损伤后导致免疫反应障碍致使人体抗感染能力低下，包括原发性免疫缺陷和继发性免疫缺陷，临床表现为反复感染或严重感染性疾病。原发性免疫缺陷以婴儿和儿童多见，是遗传因素或先天性免疫系统发育不全造成的免疫功能障碍，按其主要累及的免疫成分可分为体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬功能缺陷以及补体生成缺陷。继发性免疫缺陷是受疾病或药物等因素作用导致一种或多种免疫球蛋白数量减少或功能紊乱，常见于接受免疫抑制药物治疗、患有自身免疫性疾病、肿瘤以及接受器官移植的患者，此类病毒性肺炎患者的临床表现与致病微生物的种类及其感染部位有关[4]。免疫缺陷患者的实验室检查主要以反复致病微生物感染、免疫学指标异常为特征，缺乏特异性，早期易被漏诊而导致严重感染的发生率升高。临床常见的免疫功能缺陷患者包括血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等）、近6个月内进行化疗的患者、长期或大量接受糖皮质激素治疗的患者、骨髓或器官移植术后患者、异体或自体造血干细胞移植患者、正在应用免疫抑制药物和细胞毒性药物的患者、HIV阳性患者等。对于继发性免疫缺陷患者，在去除诱发因素后，部分患者免疫功能可恢复正常。若临床上患者存在持续或反复的严重感染，应考虑尽早予以针对性的抗感染治疗及免疫球蛋白替代治疗。肺部是免疫缺陷患者最常见的感染部位，易产生各种机会性肺部感染。

二、常见IAVP病原谱和诊疗防治要点

1. 巨细胞病毒（CMV）

CMV是一种普遍存在于人体的双链DNA疱疹病毒，CMV感染导致的肺炎在免疫功能低下的个体中有着较高的发病率和死亡率[5]。如无特殊说明，CMV一般是指人类巨细胞病毒（HCMV），它是免疫缺陷综合征（AIDS）患者最常见的机会性感染病毒，也是干细胞和器官移植后最常见的病毒性病原体[6,7]。具有T细胞免疫损害的患者常是CMV肺炎的高危人群，此现象表明T细胞介导的免疫与CMV感染关系密切。CMV感染具有广泛的组织嗜性，但肝炎、结肠炎、视网膜炎、肺炎和神经系统损害是常见的临床表现[8]。CMV的传播途径多样，除了飞沫传播，还有血液、体液传播和性传播。大多数患者感染CMV早期无明显症状，在初次感染痊愈后，病毒仍潜伏在体内细胞中，并在随后的时间内以再激活的形式出现。CMV肺炎患者表现为发热、咳嗽，严重者出现呼吸困难、活动力下降等表现，症状缺乏特异性。CMV肺炎的胸部X线表现与间质性肺炎类似，通常为双侧对称性。支气管肺泡灌洗液（BALF）中CMV病毒载量的定量可用于协助CMV肺炎的诊断[9]。但是明确诊断则需要CMV肺炎的临床症状，以及在肺组织中的病毒分离、组织病理学、免疫组织化学或DNA杂交术等结果[9]。

当怀疑CMV肺炎与其他终末器官疾病（如视网膜炎）同时发生时，必须立即进行抗CMV治疗。尽管治疗一个器官的CMV感染对所有的器官感染都有效，但发生CMV肺炎时，治疗难度会更大。自20世纪90年代至今，已有多种抗CMV药物被批准用于治疗CMV感染，包括膦甲酸钠、更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦、莱特莫韦，以及2021年最新申请上市的马立巴韦。

在过去的30年中，干细胞或器官移植患者CMV的治疗或预防主要用药是更昔洛韦，而艾滋病患者也主要使用更昔洛韦治疗CMV引起的视网膜炎等终末器官感染。鉴于CMV感染的严重临床后果，许多移植中心已经采用了预防用药的治疗策略。尽管预防性用药有效降低了CMV感染的发病率和严重程度，但其仍然是一个常见的问题，需要简单有效的治疗选择[10]。静脉注射更昔洛韦是固体器官移植受体中预防和治疗CMV感染的推荐标准治疗方法。但也有研究表明在器官移植患者中每天2次口服900 mg缬更昔洛韦治疗CMV疾病的疗效不低于每天2次静脉注射5 mg/kg更昔洛韦，而且二者的不良事件无显著差异[11]。因此，移植受者CMV感染的一线药物是静脉注射更昔洛韦或口服缬更昔洛韦。膦甲酸钠和西多福韦则被认为是二线药物，用于治疗耐药和难治性CMV感染。

乐特莫韦是2017年批准的用于预防异基因造血干细胞移植受者CMV感染的药物[12]。此外，还有2021年美国FDA批准的马立巴韦亦用于造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）后成人难治性CMV感染。

2. 呼吸道合胞病毒（RSV）

RSV的发现已经有60多年的历史[13]，它是一种非分段负性单链RNA病毒，含有11种编码蛋白，其中G附着蛋白、F融合蛋白和SH拟病毒蛋白分布在病毒表面，与其感染能力密切相关。RSV可通过大颗粒气溶胶传播和直接接触传播。临床中RSV是一种儿童易患的呼吸道感染的病毒性病原体，但在免疫功能低下的个体和老年人中亦可引起RSV感染，且引发的疾病结果可能更为严重[14]。既往研究表明，在免疫功能低下的呼吸道感染患者中，HCT检查发现了高达12%的RSV感染，其中1/3进展为下呼吸道感染，导致30%的患者死亡[15]。RVS附着于支气管纤毛中，主要损害气道表面[16]，其可通过逃避树突状细胞的抗原识别免受机体免疫系统的识别和清除[16]。感染初期机体产生的中和抗体以及细胞毒性T细胞介导的免疫作用仍是清除体内RVS的主要途径[17]。

细胞毒性T细胞对原发性和继发性感染的病毒清除至关重要。严重联合免疫缺陷、异基因干细胞移植或肺移植患者的CD4和CD8 T细胞缺陷和功能障碍与更严重的RSV感染有关[18]。RVS感染所致肺炎的临床特征与其他病毒性肺炎没有显著区别，缺乏特异性。肺部CT可见肺结节和磨玻璃阴影，胸部X线片可见与病毒性肺炎一致的变化。

实验室诊断方面，PCR因具有敏感性高、特异性好、病毒鉴定时间短和病原体检测广度宽等特点，成为病毒检测最常用的方法。在免疫抑制患者中，尽管有一些数据表明正在接受化疗的白血病和淋巴瘤患者的罹患风险在增加，但是接受HSCT和肺移植的患者，RSV引起危重和死亡的风险最大[19]。有资料显示，在RSV感染的成年HSCT患者中，上呼吸道感染患者中40%～60%可进展为下呼吸道感染，而一旦进展为重症肺炎，其相关死亡率高达80%[20, 21]。

最近的研究表明，RSV也与更广泛的免疫缺陷独立相关，特别是接受癌症化疗和长期使用免疫抑制剂的患者，更易发生RSV感染。研究发现，在因流感样疾病住院的成年人中，实体癌和免疫抑制治疗的患者RSV感染风险显著增加[22]。

在治疗方面，尽管缺乏前瞻性研究数据，临床上仍较多使用利巴韦林口服治疗非适应证的免疫功能低下患者[23]。一项关于HSCT患者的荟萃分析表明，早期使用雾化利巴韦林治疗RSV感染效果较好，尽管该研究没有将疾病严重程度等多种风险因素考虑在内[24]。在伴有RVS感染的肺移植患者中，利巴韦林治疗与较低的闭塞性细支气管综合征的发生率相关[25]。关于利巴韦林的给药途径，多项临床研究发现雾化、口服和静脉给药效果无明显差别。尽管大多数有关疗效的研究数据来自于儿童和HSCT患者，一些研究也发现静脉注射免疫球蛋白和单克隆抗体（例如帕利珠单抗）可以单独或与利巴韦林联合使用治疗和预防RSV感染[26]。目前尚无临床研究评估各种抗病毒药物对于RSV感染的疗效，但这些药物与利巴韦林联合使用时，效果是相似的。帕利珠单抗有较好的抗病毒效应，但由于其价格昂贵，临床应用仍较少。利巴韦林联合丙种球蛋白治疗是我国最常用的治疗方案。但是，目前仍缺乏有力的临床证据表明静脉使用免疫球蛋白和利巴韦林对RSV肺炎患者有益。HSCT和SOT人群指南回顾了可用的抗RSV的治疗方法，但没有正式推荐用于特定患者的治疗方案。

3. 流感病毒（IVP）

流感常由A型和B型流感病毒引起，其特征是每年发生季节性流行或散发性大流行疫情。据WHO估计，全球每年流感疫情影响4880万人，其中2270万人需就医治疗，近100万人因流感病毒感染而住院。在流感危重患者中，12.5%的患者伴有免疫功能低下，这些患者的死亡率是非免疫功能低下患者的2.5倍[27]。在合并严重流感的免疫功能低下患者中，1/3的患者需要入住ICU并接受机械通气支持治疗，1/5的患者最终死亡[27]。美国传染病学会（IDSA）建议对出现急性呼吸道症状的所有免疫功能低下患者进行流感病毒检查。WHO和美国疾病控制和预防中心（CDC）都建议将奥司他韦作为治疗流感的一线用药，除非有明确适应证，否则不应使用全身类固醇[28]。对于病情严重患者，应延长抗病毒治疗时间，尽管最佳持续时间尚无定论。由于免疫功能低下患者更容易产生耐药性而不利于病毒的清除，所以治疗期间应注意监测患者是否产生了耐药[29]。

目前FDA批准的抗流感病毒药物包括神经氨酸酶抑制剂（如口服制剂奥司他韦、吸入制剂扎那米韦和静脉注射用帕拉米韦），以及Cap依赖性内切酶抑制剂（如巴洛沙韦），金刚烷类（如金刚烷胺和金刚乙胺）。NAIs和巴洛沙韦对甲型和乙型流感病毒都有特异活性。金刚烷类仅具有抗甲型流感病毒的活性，对于季节性甲型流感病毒株普遍存在耐药性，因此不建议用于治疗流感[30]。此外，也有临床试验使用金刚烷胺、利巴韦林和奥司他韦联合治疗危重流感肺炎，但效果并不优于单用奥司他韦[31]。除了上述抗病毒药物，一些新型抗病毒制剂如吡莫地韦和单克隆或多克隆抗体也在研发中[30]。

4. 新型冠状病毒（SARS-CoV-2）

SARS-COV-2是一种正义单链RNA病毒。在21世纪初，与之相关的SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）肆虐全球，对人类造成了非常严重的生命和经济威胁。截至2022年7月，SARS-CoV-2感染引起的COVID-19所致死亡病例数量超过600万，并且仍在不断增加。SARS-CoV-2侵入机体后，先后激活了固有免疫和获得性免疫系统，诱发了不同程度的急性或持续的免疫炎症反应，严重者会发生ARDS和多脏器功能衰竭，至今仍缺乏有效的治疗药物。

COVID-19仍然缺乏特异性的抗病毒治疗，且治疗指南在各国之间也有所不同。研究表明，免疫抑制和免疫缺陷患者罹患重症COVID-19风险增加[32]。此外，单器官移植和癌症患者由于免疫力下降，容易感染SARS-CoV-2[33]。在武汉进行的一项涉及13077例冠状病毒感染患者的研究表明，癌症患者发生重症的风险高于无任何合并症的患者[34]。人们一直关注免疫缺陷患者或接受免疫抑制剂治疗患者对于SARS-CoV-2的易感性以及是否更易发展为重症肺炎。一项研究表明使用免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者患严重COVID-19的风险显著升高[35]。但值得注意的是，免疫抑制的类型和程度在不同癌症患者群体中可能存在较大差异，需要进行更详细的亚组分析。

一项针对不同形式抗体缺乏症患者的研究发现，伴有慢性炎症的免疫缺陷患者更易发展为严重的COVID-19[36]。在严重COVID-19患者中，CD4+和CD8+T细胞、B细胞和NK细胞的数量严重降低是常见特征[37]。除了利巴韦林等常规抗病毒药物外，瑞德西韦、托珠单抗、氯喹和羟基氯喹在COVID-19初期显现出一定的疗效。针对HIV感染的利托那韦也有用于治疗COVID-19的报道。但是，这些抗病毒药物的总体疗效仍欠佳。其他治疗包括抗炎治疗、恢复期血浆治疗、间充质干细胞疗法和其他辅助治疗。但迄今为止，COVID-19患者能否从这些治疗中获益并无一致的结论。

三、总结

COVID-19已经成为目前全球首要公共卫生事件，与之相关的重症呼吸系统感染严重威胁患者的生命和健康。对于免疫缺陷患者，罹患重症病毒性肺炎的风险更高，虽然目前有先进的诊断技术、呼吸支持及综合治疗手段，但仍缺乏针对特异性病毒的特效药物，这些患者的总体治疗效果仍不甚理想。因此，面对免疫缺陷人群的病毒感染，相关学科之间需要加强沟通，在治疗基础疾病的同时，兼顾机体免疫状态的调整，尽量避免继发的免疫抑制，必要时可预防性应用抗病毒药物。其次，对于病毒感染的防治，除了继续开发新的抗病毒药物以外，疫苗制剂仍是控制传播、降低发病率的关键；对于免疫抑制人群病毒感染的早诊早治，是提高此类患者救治成功率的核心措施。最后，针对特殊人群病毒感染造成的重症肺炎，还需要有学科领域的专家根据大量临床数据总结归纳制定救治共识或者指南，以供更多的临床医生学习参考。

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