VV-ECMO抗凝管理：低目标抗凝

刘凯雄福建医科大学附属第一医院发布于2024-07-11 浏览 1360 收藏

作者：刘凯雄

单位：福建医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科

抗凝管理是决定体外膜肺氧合（ECMO）成败的关键一步。ECMO相关并发症—出血和血栓事件的发生率超过50%，影响临床预后。临床医生需要权衡血栓与出血之间的平衡，科学、合理、动态、个体化地调整ECMO抗凝强度，适当的流速和无血流淤滞是最好的血栓预防措施，血栓标志物指导的低强度抗凝是核心思想。血栓形成的必备三因素——Virchow三联征，即血管壁损伤、血液淤滞、高凝状态。因此，为了预防血栓，需要三管齐下，三个环节进行。ECMO系统的非生理的人工材料，可导致血小板激活、积聚，运转过程血流所产生的高剪切力进而使血小板数量减少，诱发相关炎症反应。ECMO过程的凝血因子和抗凝因子的消化，使ECMO的凝血系统纷繁复杂。此外，接受ECMO支持的患者本身的基础疾病，例如手术创伤、持续缺血缺氧、重症感染、内毒素、ECMO高氧、高剪切力和全身炎症反应综合征（SIRS）等，都可以导致血管内皮损伤。血管内膜完整性破坏，凝血过程会被激活并级联放大。凝血与炎性激活主要来自于ECMO管路还是患者病因学或病生状态，不同患者之间存在差异。因此对于VV-ECMO需要基于患者病情和血栓标志物的个体化的低强度抗凝。

一、指南推荐与真实世界研究

2021年体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization, ELSO）指南指出，出血是ECMO抗凝治疗最常见的并发症。患者病情危重、患者机体对ECMO管路系统的反应以及患者疾病本身和ECMO管路的炎症反应状态等多种因素使ECMO期间的抗凝管理复杂棘手。此外，2021年ELSO指南推荐对凝血功能进行监测，常用的监测指标包括活化部分凝血活酶时间（APTT）、活化凝血时间（ACT）、抗凝血因子Xa（anti-Xa）、血小板、纤维蛋白原等，监测频率主要依据疾病的严重程度以及抗凝目标进行调整。然而，2021年ELSO指南对于APTT的推荐目标其实缺乏随机对照试验（RCT），只是源于早期一项研究显示APTT 1.5～2倍正常值有助于降低静脉血栓栓塞（VTE）风险的类推。anti-Xa设立根据一项RCT研究显示抗凝目标anti-Xa 0.35～0.67 U/ml与APTT 60～85 s在急性血栓栓塞获得类似疗效。目前尚无单个指标可以准确全面地反映肝素抗凝状态，更多依赖多种监测手段的联合和动态应用。

我国2018年发布的《成人体外膜氧合循环辅助专家共识》对抗凝管理部分仅寥寥数语，该共识指出：肝素是ECMO辅助期间最常用的抗凝剂，应持续泵入，维持适当ACT水平，并结合APTT、抗凝血因子Xa水平、凝血功能测定结果以及患者病情等综合判断所需的抗凝强度。在血栓栓塞风险与出血并发症之间找到合适的平衡点。具体如何寻找这一平衡点，共识并未提及。

国外一项关于真实世界的问卷调查通过对200余家医疗中心的回复进行分析显示，最常采用的监测抗凝治疗的方法是APTT，采用APTT监测的医疗中心大部分都会联合ACT监测，APTT的监测目标为40～60 s，ACT监测目标为150～180 s。经典的EOLIA研究采用的抗凝目标是将APTT维持在40～55 s，抗凝血因子Xa水平维持在0.2～0.3 U/ml。因出血而需要输血的患者占比46%，大出血患者约占2%。

抗凝治疗亟需个体化，不能追求单纯抗凝指标的指南达标。机体自身的凝血功能存在一定的“弹性”(自我调节)，可以接受一定范围内的波动。不同类型的ECMO（如ARDS患者采取VV-ECMO支持、心外科术后患者采取VA-ECMO支持等），决定了凝血的启动和发展方向不同，凝血表现亦不同。以脓毒症ARDS患者为例，其血管内皮损伤[凝血因子VI（FVI）、血管性血友病因子（vWF）升高]，合并休克时连续性肾脏替代治疗（CRRT）应用（抗凝血酶水平降低）高凝为主，肝素用量偏高，但抗凝血因子Xa未必明显升高。心肌梗死患者采用VA-ECMO支持，其抗血小板药物的使用无法表现在APTT和抗凝血因子Xa上，但同样能在抗凝中发挥一定作用。

目前ECMO患者的抗凝仍然缺乏标准化的管理方案，抗凝的临床实践和监测均存在明显的异质性，主要由于患者群体复杂化和多样化。最佳的抗凝治疗依赖于对多种抗凝措施的全面及标准化评估，并与患者的临床状态（原发病为基础所致凝血特点）及其出血或血栓并发症风险相结合。全面掌握ECMO患者凝血特点，灵活应用不同类型的抗凝药物，降低血小板及凝血活化，维持合适的凝血反应来防止出血发生。并结合临床综合应用各种抗凝监测技术，才能实现理想的抗凝管理（不发生致命性血栓及出血），到位的抗凝而不越位，进一步提高ECMO患者的临床结局及远期预后。

二、出血和血栓发生率

在真实世界，出血发生率高于血栓，VV-ECMO出血发生率高于VA-ECMO。

2022年Intensive Care Med 杂志发表了一篇VV-ECMO出血和血栓并发症ELSO注册分析，在7579例VV-ECMO患者中，40.2%发生过1次以上的出血或血栓事件（BTE）；与死亡率最相关的事件包括缺血性脑卒中和内科出血（颅内出血、肺出血、胃肠道出血），血栓事件占BTE的54.9%，包括回路血栓形成（31.8%）(与死亡率无显著相关）、氧合器/泵故障（12.7%）、溶血（8.5%）、缺血性卒中（1.9%）；其危险因素有体重超重、多部位插管、ECMO前停搏、ECMO启动时高PaCO2。出血事件占BTE的45.1%，包括插管部位出血（15.5%）、手术部位出血（9.6%）、胃肠道出血（8.2%）、肺出血（6.0%）、颅内出血（4.5%）、心包填塞（1.2%）；危险因素有急性肾损伤、ECMO前使用血管升压药。

2024年Am J Respir Crit Care Med 杂志发表了一项研究（ECMOnet），在纳入的652例患者中共有342例（52.5%）发生出血事件，最常发生在置管部位，出血发生率随时间而变化，并在ECMO支持过程中逐渐增加，如呼吸道鼻腔。出血事件显著增加了ICU相关死亡率的风险。APTT水平与出血风险相关，但肝素剂量与APTT的相关性较低。肝素是最常用的抗凝剂，APTT是主要的监测方法，平均目标值为40～60 s；在整个治疗过程中，患者的抗凝和监测方案经常调整，甚至采用了双联抗凝策略。

一项ELSO注册分析纳入19748例VV-ECMO患者，出血事件发生率为21.9%，包括插管部位出血（7.8%）、胃肠道出血（4.9%）、手术部位出血（6.2%）、肺出血（3.9%）、中枢神经系统出血（73.4%）等，这些出血可能会导致病死率增加。置管、手术部位和压迫部位区出血在VA-ECLS中发生率较高，而胃肠道出血、肺出血和脑出血则较多发生在VV-ECLS患者中。在接受ECMO的COVID-19患者中，29%会出现单纯出血，16%出现血栓，还有20%的患者出血和血栓都有发生，此类患者病情较重，甚至会发生弥散性血管内凝血（DIC）。

三、出血与血栓对临床结局的影响

研究显示VV-ECMO出血病死率约为50%，最高可达69.6%。出血可轻可重，通常外科置管部位出血最轻，然而颅内出血会严重影响病死率（OR值可达6.17）。出血病死率高于血栓。出血事件会延长ECMO上机时间，有出血事件组平均ECMO上机时间是16.5天，无出血事件组平均ECMO上机时间是10.3天。VV-ECMO患者的出血住院病死率为51.6%，VA-ECMO患者为66.1%。Mansour等研究发现，接受ECMO支持的COVID-19患者出血病死率可达71.3%，颅内出血患者的病死率可达93.9%，腹膜后、消化道出血的病死率在80%左右。Hunsicker等研究发现颅内出血患者的病死率在70%左右，迟发性颅内出血患者的病死率更高。Seelige等研究表明，接受ECMO支持的COVID-19患者的高病死率很大程度上归因于颅内出血。因此需要关注高强度抗凝或单纯遵照指南目标的抗凝带来的高出血发生率，高病死率。

四、高危出血人群调整抗凝目标

高危出血人群的抗凝更需个体化、精细化、低强度化。相关文献显示，宿主/基础疾病（高龄、低BMI、既往接受抗栓治疗、高血压），治疗疾病（脓毒症、COVID-19、心脏术后、CRRT、AKI、使用升压药），ECMO（APTT延长、低血红蛋白、低血小板计数、长ECMO、低纤维蛋白原、低pH）都是导致出血增加的危险因素。

与首次出血风险增加最相关的因素是COVID-19、败血症、较高的APTT、较低的血小板计数、较低的血红蛋白和较低的纤维蛋白原水平。颅内出血与血小板计数、二氧化碳快速变化、高PEEP均有相关性。

COVID-19患者发生颅内出血是非COVID-19患者的6倍。急性低氧性呼吸衰竭、休克和心脏骤停会减少对大脑的供氧，引起缺血缺氧性脑损伤，损害血-脑脊液屏障。ECMO也可能直接导致脑损伤。因此需要关注ECMO出血事件高风险人群。

五、低强度抗凝相关临床研究

目前国际上已有相关研究探讨低强度抗凝在ECMO管理中的应用。国外一项回顾性多中心研究将anti-Xa为0.3～0.4、0.15～0.3分别认定为高强度抗凝、低强度抗凝。研究发现两组患者血栓事件及类型无显著差异，但低强度抗凝组的膜肺更换率更高，高强度抗凝组的病死率高于低强度抗凝组，病死率增加多归因于颅内出血的增加。另外一项研究将抗凝血因子Xa＜0.46作为低抗凝目标值，结果发现：低抗凝目标值组的生存预后优于高抗凝目标值组。有研究以ACT为抗凝监测目标，ACT 180～220 s为高目标值组，140～160 s为低目标值组。低目标值组出血事件发生率和病死率均明显降低。

一项随机对照非盲研究使用肝素（目标APTT在50～70 s之间）或较低剂量肝素（高达12000 U/d，目标APTT<45 s）进行ECMO抗凝管理。结果显示：两组ECMO、机械通气时间、住ICU时间、ICU/住院病死率均无显著差别，出血/血栓发生率及类型均无差别。另外一项回顾性研究以普通肝素使用剂量将抗凝强度分为非常低、低、中、高四个组，结果发现不同强度组血栓事件无差别。越高强度抗凝输血越多。

一项单中心研究评估了抗凝靶点和抗凝强度对接受VV-ECMO和连续输注肝素的ARDS患者出血事件、血栓形成事件和输血需求的影响。研究发现，低强度组和中高强度组出血、血栓事件、住院病死率、ICU病死率、住院时间均无显著差别，但中高强度组红细胞、新鲜冰冻血浆输注量增加，低强度组ECMO时间、机械通气时间延长。另外一项单中心观察性研究纳入了105例老年患者，ECMO治疗的中位持续时间为7（2～32）天。患者病死率为34%，平均APTT为38 s （IQR=8）。第7天的病死率为14%，第10天的病死率为30%。

一项回顾性研究将患者分为标准抗凝组和针对VTE的预防性抗凝组，结果发现两组病死率无显著差别。但标准抗凝组胃肠道出血和输血增多，预防性抗凝组膜肺更换频率增加。近年来也有针对VA-ECMO的抗凝研究发现两组血栓、出血、ECMO住院病死率、ICU住院时间、住院时间均无差异。抗凝组撤机成功率更高，无抗凝组ECMO时间更短。另一项荟萃分析纳入了7项研究，其中2项RCT研究，5项回顾性研究，纳入553例患者（其中低强度抗凝组255例，标准抗凝组298例）。低强度组消化道、外科手术部位出血发生率低。两组颅内出血、肺出血、置管部位出血的发生率无明显差异。两组住院病死率、ECMO成功撤机、膜肺更换、深静脉血栓、肺栓塞、膜肺泵血栓、脑血栓发生率均无显著差异。

六、小结

ECMO抗凝需要精细化、个体化、动态化，并非简单设置指南推荐的目标。ECMO出血事件发生率高，并引起死亡率、住院时间延长等。个体化抗凝需考虑年龄、原发病、基础疾病或合并症等进行合理设置，关注严重出血事件带来的高病死率（尤其是颅内出血等脏器出血），目标是尽可能使出血和血栓事件发生率降至最低。随着ECMO设备耗材的优化，抗凝管理精细化，抗凝强度更多应趋于低强度。低强度抗凝始终是指导思想，抗凝够用就好，到位不越位，不必苛求APTT、抗凝血因子Xa等指标的指南达标。

参考文献

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作者介绍

刘凯雄

医学博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。福建省高层次人才，福建省医师协会呼吸医师分会委员，中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家委员会青年委员。担任Frontiers in Pharmacology和《临床与病理杂志》编委。作为第一作者和通讯作者发表SCI文章18篇，参与多项国内指南与专家共识的制定。参编Diet and Nutrition in Critical Care、《急性呼吸窘迫综合征进展》等专著6部。参译《ECMO成人的体外生命支持》等译著8部。主持与参与国家级及省级课题多项。

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