体外膜氧合在重症急性呼吸窘迫综合征患者中的应用

文章发布时间：2014-6-12

文章来源：呼吸重症

体外膜氧合（extracorporealmembrane oxygenation, ECMO）是体外肺辅助（extracorporeal lungassist, ECLA）技术中的一种，在临床中应用已有30多年历程，主要用于部分或完全替代患者心肺功能，让其充分休息。目前它在新生儿领域中的应用较为广泛，但在成人患者中的应用仍存有争议，尤其对于传统治疗效果较差的重症急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratory distress syndrome, ARDS）患者。虽然近年来“肺保护性通气策略”的应用显著降低了ARDS患者的病死率，但重症患者的病死率仍可高达40%~50%。随着ECMO在此领域中研究的增多和相关设备及技术的不断完善，ECMO能否会进一步改善重症ARDS的预后成为临床医生热切关心的话题。

一、体外膜氧合的基本概念及主要目的

体外膜氧合的主要原理是通过静脉内导管把静脉血引出体外，然后经过体外氧合器进行氧合，氧合后的血液再重新通过静脉/或动脉输回体内。按照治疗方式和目的，ECMO可分为静脉-静脉方式ECMO（V-V ECMO）和静脉-动脉方式ECMO（V-A ECMO）两种。V-V ECMO适用于仅需要呼吸功能支持的患者；V-A ECMO可同时支持呼吸和循环功能，为患者提供足够的氧供和有效的循环支持。但与V-A方式相比，V-V方式的并发症和病死率都较低，故目前临床中常用的方式是V-V ECMO。

对于ARDS患者，ECMO支持的主要目的是部分替代肺脏功能以维持基本的氧合和通气，让肺脏充分休息，为原发病的治疗争取时间；此外，最大限度地降低呼吸机支持水平预防和减少呼吸机相关肺损伤的发生。

二、体外膜氧合在重症ARDS患者中的发展历史

1972年，Hill等首次报道了ECMO在一例22岁ARDS患者中的成功应用。此后，很多学者都报道了关于此技术在成人ARDS患者中成功应用的病例。这促使了1979年第一遍关于ECMO临床应用的随机对照研究的产生。共有90例重症ARDS患者随机接受传统通气治疗和ECMO治疗，但结果未显示两组间病死率的差异（90% vs 92%）。随后，Gattinoni等在1979年发明了另一项体外肺辅助技术，即体外CO2清除（extracorporealCO₂ removal，ECCO₂R）。它通过静脉-静脉途径，血流量仅占心输出量的20%~30%，并采用低呼吸频率（3次/分~5次/分）的通气方式。后经研究证实，重症ARDS患者（预期病死率大于90%）在接受此项技术治疗后病死率能降至51.2%。这再次引起了学者们的兴趣， 1994年由Morris等对ECMO进行了重新评估。该研究为第二篇关于ECMO治疗重症ARDS的RCT研究，但也未得出阳性结果。

上述两篇RCT研究都未能得到阳性结果，很多学者分析这可能与当时很多因素有关，如对疾病认识的不足、病例选择的不恰当、通气策略选用的不合适、ECMO相关设备及技术的不成熟和研究中很多参与单位无丰富的ECMO治疗经验等。但在一些观察性研究中发现，对于重症呼吸衰竭患者，未使用ECMO者存活率仅为18%~44%，而使用ECMO者存活率则能高达66%。2009年，JAMA杂志上发表的一篇关于ECMO治疗因甲型H1N1感染导致的重症ARDS患者的临床观察研究，约1/3的机械通气患者（68例）接受了ECMO治疗，患者的存活率高达79%。鉴于ECMO以往的成功经验，同年Peek GJ等在Lancet杂志发表了关于ECMO的第三篇大规模的、多中心的RCT研究（CESAR研究），它比较了ECMO与传统通气方式在治疗重症ARDS患者中的临床安全性、有效性和成本效益性，最终得出了令人期盼的阳性结果。

三、传统机械通气与体外膜氧合在重症ARDS患者中的比较：CESAR研究

CESAR（Conventional ventilation or ECMO forSevere Adult Respiratory failure）研究是目前第一篇证实了早期ECMO治疗能改善重症ARDS患者存活率的大规模随机对照研究。共有103家英国医院参与此研究。此研究的入选标准是：年龄在18~65岁之间；病情可逆的严重呼吸衰竭；Murray评分大于或等于3分；高碳酸血症（pH<7.2）。排除标准包括：高通气支持水平（峰压>750pxH2O，FiO₂>0.8）应用大于7天；颅内出血；有应用肝素的禁忌等。入选患者随机接受ECMO治疗和传统通气治疗。入选ECMO组的患者被转诊到指定的ECMO治疗中心（Glenfield Hospital，Leicester，UK）接受治疗，传统通气治疗组则在当地医院接受治疗。ECMO组采用V-V ECMO的治疗方式，应用滚动泵维持较高的血流量。此外，在ECMO治疗中逐渐降低呼吸机支持水平让肺脏充分休息：气道峰压不超过20 cmH₂O ~625pxH₂O，呼气末正压（PEEP）设置为10 cmH₂O ~15 cmH₂O，呼吸频率10次/分，FiO₂为0.3。肝素用量根据活化凝血时间（ACT）调节，维持于ACT于160秒~220秒。传统通气组的治疗措施可按照当地的治疗规范实施，均建议使用小潮气量（4~8ml/kg）通气。该研究从2001年7月到2006年8月间共入选180例重症ARDS患者，每组各90例。ECMO组中ECMO平均使用时间为9天。结果发现，ECMO组中6个月内存活且能生活自理者占63%，而传统治疗组仅为47%（P=0.03）；对于重症ARDS患者，ECMO能带来更好的成本效益。因此，从该研究可以得出ECMO能挽救大部分早期的重症ARDS患者的生命，改善其生活质量，改善整体的医疗成本效益。但应注意的是，该研究中ECMO的实施是在具有丰富临床ECMO治疗经验的单位内进行的，故该研究结果不一定具有普遍性。

四、体外膜氧合在重症ARDS患者中的临床实践

1. 临床操作

目前ECMO主要用于重症ARDS患者的补救措施，迅速改善氧合和通气功能，让肺脏充分休息，但因其创伤性大，花费较高，所以应严格掌握其治疗适应症。目前大部分ECMO中心采用以下标准（如表1）。虽然各单位治疗的适应症都有所区别，但总体上都包含有常规治疗方式难以纠正其通气和氧合的早期重症ARDS患者，原发病具有可逆性和常规通气方式的治疗时间较短。

对于重症ARDS患者，大部ECMO治疗都采用V-V方式，一般选择股静脉置管和颈静脉置管。根据血流流向，V-V方式又可分为股静脉－颈静脉途径、颈静脉－股静脉途径和股静脉－股静脉途径，临床中使用较多的是股静脉－颈静脉途径。

在ECMO治疗过程中，若出现氧合下降，则主要调节ECMO的血流量和/或氧合器的氧气浓度；而若出现动脉血二氧化碳分压升高，则主要通过调节进入氧合器内新鲜气体的流量，此时尽量不要通过调整呼吸机参数来改善氧合和通气，除非在撤离ECMO阶段。另外需重点提出的是，在ECMO治疗过程中，呼吸机参数的设置和调节应遵循“让肺脏充分休息”的原则：小潮气量（4~6ml/kg），低平台压（<30 cmH₂O），一定的PEEP水平（10～15 cmH₂O），低呼吸频率（8～12次/分）和低吸氧浓度（FiO₂<50%）；此外，还应尽量保持肺的开放状态，如使用一定水平的PEEP、避免呼吸机的断开或使用肺复张手法（RM）等。

对于ECMO的撤离目前尚无统一的标准。但在撤离前应先评估患者自身呼吸功能，可通过降低进入氧合器内气体的浓度（<30%）和流量（<2L/min），此时无需调节ECMO的血流量，然后观察患者在低水平呼吸机支持水平下的通气和氧合状况。若患者在上述低水平的ECMO支持和呼吸机支持条件下能维持基本的通气和氧合12~24小时即可考虑撤离ECMO。

2. 并发症防治

ECMO由于其创伤性较大、操作复杂等原因可能会产生较多的并发症，最常见和最严重的并发症是出血，是高可达到54％，而在早期的ECMO研究中更为常见。它是决定ECMO治疗成功与否的一个重要因素，所以在其治疗期间应尽量避免有创性的操作。

除此之外，ECMO也易造成体内及其回路内的凝血，因为外部的管路系统能持续的激活血凝系统和纤溶系统，并会破坏大量的血细胞和消耗大量的凝血因子，血小板会明显减少。目前ECMO管路和氧合器内都进行肝素化涂层处理，减少了上述并发症的发生。但仍需小剂量的肝素进行系统抗凝，以减少ECMO回路内血栓的形成和减少体内微血栓对远端脏器功能的损害。目前肝素的用量仍有争议，一般要求其用量要达到维持活化凝血时间（ACT）160秒～220秒，活化部分凝血活酶时间（APTT） 50秒～70秒。血小板计数最好大于80×109/L。大约有5％～8％的患者会出现溶血情况，因此在有条件的单位应常规监测血中游离血红蛋白的浓度。

关于ECMO相关的机械并发症，如导管破裂、驱动泵的障碍等，随着ECMO设备相关技术的不断改进，此类并发症也明显减少，在过去15年中这些并发症的总发生率仅为0.9%～18.2％。

五、体外膜氧合相关设备和技术的发展

近年来，随着硅胶（silicon rubber）膜和微孔（microporous）膜式氧合器使用的增加，以往血液相容性很差的鼓泡（bubble）式氧合器已被淘汰。这是ECLA技术从短期治疗发展到长期治疗的一个重要里程碑。现在临床中硅胶模的应用较为常见，尤其对于长期ECMO治疗的新生儿患者，它最长能不间断应用2-4周左右。微孔膜具有较高的气体交换能力和较低的血流阻力等特点，在临床中也已被广泛接受，但其严重的并发症限制了它的长期应用，即血浆渗漏。近年来，新发明的特殊涂层的中空纤维膜采用了聚甲基戊烯纤维，并在膜表面使用了很薄的硅胶层密封，这大大地减少了血浆渗漏，也增加了氧合器的安全使用时间，如Quadrox D膜肺、MEDOS膜肺、Novalung膜肺等。这种氧合器经证实在长时间ECMO支持中也能取得很好的疗效。

大部分现代氧合器和ECMO导管都采用了生物相容性较好的或肝素化涂层的内表面，这大大地减少了氧合器内部血栓的形成和大量系统肝素的应用，从而降低了ECMO患者的出血风险。

此外，目前ECMO循环中的驱动力大部分来源于滚动泵（roller pump）和离心泵（centrifugalpump）。虽然理论上似乎滚动泵对血液的破坏性较大，但目前未有证据证实孰优孰劣，即使对于长期ECMO治疗。

六、无泵体外肺辅助的应用

1983年，Ohtake等描述了一种能有效清除体内CO₂的简单方法。它利用患者自身的动静脉差将动脉血泵入中空纤维的氧合器内，进行CO₂清除后在动静脉压差下重新流回体内，这称为无泵动静脉ECMO（pumplessarteriovenous ECMO），也即无泵体外肺辅助。此装置很简单，包括一个动脉内置管，一个静脉内置管，两根较短的导管和一个氧合器（如图1）。一个超声流量传感器可以监测进入装置内的血流量。血流量越大，CO₂清除越多。但血流量的大小主要取决于平均动脉血压，心输出量和装置的阻力（如氧合器和导管等）。动脉血压的调节可以通过血管活性药物来调节；装置的阻力主要来自氧合器。目前市场中常用的、阻力较低的Novalung膜肺的血流量最大能达到2.0L/min。该装置在降低体内二氧化碳方面具有很好的疗效，但对于纠正低氧血症的效果欠佳，因为进入该装置内的血液已为经过氧合的动脉血。

图1 无泵体外肺辅助装置（图中FA为股动脉，FV为股静脉）

该装置最大的优点是避免了驱动泵相关的并发症（如对血细胞的影响）和使临床管理更为简单。主要缺点包括：不能有效控制血流量；改善低氧血症能力欠佳，除非发生了严重低氧血症；动脉内置管易致下肢缺血坏死，因此动脉内置管一般不超过15号（French）。由于该装置的特点和其工作原理，对于下列患者应视为禁忌：心力衰竭、休克导致的低血压（平均血压<70 mmHg）和严重的外周动脉阻塞疾病。

目前已有大量的研究证实了此项技术在临床中应用的安全性和有效性。在2009年，对重症的ARDS患者进行无泵体外肺辅助治疗后，潮气量和平台压较前明显降低，相关并发症的发生率仅为11.9%，主要表现下肢缺血，最终存活率为51%。另有还有研究显示，此技术除能显著降低潮气量和平台压外，还能明显降低血液中IL-6水平。因此应用此技术可能会进一步改善ARDS患者呼吸机相关肺损伤的发生。一项ARDS动物模型研究显示，与低潮气量通气策略相比，无泵体外肺辅助能改善72小时内的病死率。但目前仍缺乏大规模的临床随机对照研究来证实它在重症ARDS患者中的安全性和有效性，有待进一步研究。

七、未来发展方向

ECMO在改善重症ARDS患者的通气和氧合方面具有显著的效果，故对于部分患者，我们可以尝试早期应用ECMO来维持其通气和氧合，以降低气管插管率、减少呼吸机相关肺炎的发生，这可能将会是以后ECMO治疗的一个研究方向。此外，为了减少血液与ECMO系统的接触面积以达到降低相关并发症发生的目的，未来将尝试研究更小型的ECMO系统，这样将更利于ECMO管理、降低并发症的发生，而且还利于院内外重症患者的转运。另外还有学者尝试将氧合器和驱动泵整合为一体，以进一步减少血液与其接触面积，并利用驱动泵产生的余热维持体外血液的温度。

在过去的30多年中，ECMO主要用于重症ARDS患者的补救治疗，但随着CESAR研究的完成，体外膜氧合技术在临床中的有效性和安全性得到了肯定，这将促进它在临床中的广泛应用，尤其对于早期的重症ARDS患者。但ECMO操作复杂，技术含量高，人员要求多，费用较高，所以ECMO治疗应在具有丰富的临床经验的单位实施。此外，须强调的是，在ECMO治疗中一定要实施“让肺脏充分休息”的通气策略，将呼吸机相关肺损伤的发生尽量降低到最低程度；同时注意尽量维持肺泡的开放状态，以提高ECMO治疗的有效性。